Antes do início da terapêutica com penicilinas, deve-se investigar sobre história da hipersensibilidade às penicilinas, cefalosporinas ou a outros alérgenos. Reações anafiláticas intensas requerem tratamento de emergência com adrenalina, oxigênio, corticosteróides endovenosos e controle respiratório, incluindo intubação, quando necessário. Raros pacientes podem apresentar sensibilidade à procaína. Os anti-histamínicos podem ser benéficos no tratamento de reações à procaína. Em infecções estreptocócicas, o tratamento deve ser suficiente para eliminar os germes evitando-se o surgimento das sequelas da doença estreptocócica. Deve-se realizar culturas ao término do tratamento, para determinar se os estreptococos foram totalmente erradicados. Recomendam-se avaliações periódicas das funções renal e hematopoética, em tratamentos prolongados, principalmente com altas doses. O uso de antibióticos poderá resultar em proliferação de microorganismos resistentes. Constante observação do paciente é essencial e medidas adicionais devem ser tomadas quando ocorrerem microorganismos resistentes.