Podem ocorrer reações ligadas ao funcionamento do trato gastrintestinal, tais como: náuseas, sensação de plenitude gástrica ou peso no epigastro; diarréias são observadas em casos excepcionais. Reações de hipersensibilidade envolvendo a pele e incluindo fotossensibilidade e choque ocorreram em casos isolados. Foram relatados distúrbios hematopoéticos, como por exemplo, diminuição leve a grave das plaquetas (trombocitopenia), hemácias (anemia) e leucócitos (leucopenia) que podem progredir para depleção sérica dos granulócitos (agranulocitose) ou diminuição de todos os elementos celulares do sangue (pancitopenia). Houve em alguns casos, aceleração na degradação de células vermelhas (anemia hemolítica) e inflamação dos vasos sangüíneos (vasculites). Em geral, tais alterações são reversíveis. Também c/ incidência rara, podem ocorrer alterações hepáticas, como por exemplo, hepatite e colestase, distúrbios mais graves das funções hepáticas e alteração do sistema endócrino, c/ prejuízo do controle metabólico da hiperglicemia. Pode ocorrer hipoglicemia grave, provocando distúrbios da visão. O estado de atenção e o tempo de reação podem ser alterados de tal forma que o paciente não pode dirigir ou operar máquinas c/ segurança. A glibenclamida pode apresentar hipersensibilidade cruzada às sulfonamidas ou seus derivados.