As penicilinas são substâncias de baixa toxicidade, mas com índice significativo de sensibilização. As seguintes reações de hipersensibilidade, associados com o uso de penicilina, foram relatadas: erupções cutâneas, desde as formas maculopapulosas até a dermatite esfoliativa; rash; urticária; edema de laringe; enterocolite pseudomembranosa; reações semelhantes a doença do soro, incluindo febre, calafrios, edema, artralgia e prostração. Febre e eosinofilia podem ser as únicas manifestações observadas.
Reações anafiláticas intensas têm sido relatadas.
Reações como anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, neuropatia e nefropatia são infreqüentes e estão associadas com altas doses de penicilina por via parenteral.
Como com outros tratamentos para sífilis, casos de ocorrência de reação de Jarisch-Herxheimer foram relatados.