Características farmacológicas blopress

BLOPRESS com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de BLOPRESS têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com BLOPRESS devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Descrição
Candesartana é antagonista do receptor da angiotensina II, seletivo para receptores AT1 e não apresenta atividade agonista. É um fármaco rapidamente hidrolisado durante absorção no trato gastrintestinal em candesartana, substância ativa.

Farmacodinâmica
A angiotensina II é o hormônio vasoativo primário do sistema renina-angiotensina-aldosterona e exerce um significante papel na fisiopatologia da hipertensão e de outras alterações cardiovasculares. É importante também na patogênese de hipertrofia ou dano de órgãos alvo. Os maiores efeitos fisiológicos da angiotensina II, como a vasoconstrição, o estímulo da aldosterona, a regulação do sódio, a homeostase da água e o estímulo do crescimento celular, são mediados via receptor do tipo 1 (AT1).
BLOPRESS® (candesartana cilexetila) é uma pró-droga adequado para uso oral, sendo rapidamente convertido à droga ativa candesartana, por hidrólise, durante a absorção no trato gastrintestinal.
Candesartana cilexetila é antagonista do receptor da angiotensina II, seletiva para receptores AT1, com forte ligação e fraca dissociação do receptor. Não apresenta atividade agonista.
Candesartana cilexetila não inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA), que converte angiotensina I para angiotensina II e degrada bradicinina. Uma vez que não tem efeito sobre a ECA e não potencializa a bradicinina ou substância P, os antagonistas dos receptores da angiotensina II parecem não estar associados com ocorrência de tosse. Candesartana cilexetila não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais, ou canais de íons conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores da angiotensina II (AT1) resulta em um aumento dose-relacionado dos níveis plasmáticos de renina, de angiotensina I, de angiotensina II e diminuição da concentração de aldosterona no plasma.

Hipertensão arterial
Na hipertensão arterial, candesartana cilexetila causa uma redução prolongada e dose dependente da pressão arterial. A ação anti-hipertensiva é devido à diminuição da resistência vascular periférica, sem aumento reflexo da frequência cardíaca. Não há dados que indiquem hipotensão grave com a primeira dose ou efeito rebote após a interrupção do tratamento.
Após a administração da dose única de candesartana cilexetila, o início do efeito anti-hipertensivo geralmente ocorre dentro de duas horas.
Com o tratamento contínuo, a redução máxima da pressão arterial geralmente é atingida dentro de 4 semanas, sendo sustentada durante o tratamento prolongado.
Candesartana cilexetila comprimidos uma vez ao dia promove a redução efetiva e gradativa da pressão sanguínea durante as 24 horas com uma pequena diferença entre os efeitos máximos e mínimos durante o intervalo de dose.
Em dois estudos randomizados, duplo-cegos, de 8 semanas de duração, os efeitos de redução da pressão arterial de candesartana cilexetila e losartana foram avaliados em um total de 1.268 pacientes com hipertensão leve a moderada. Em ambos os estudos, a redução na pressão arterial sistólica e diastólica foi significativamente maior com candesartana (32 mg, uma vez ao dia). Em uma análise agrupada, a redução mínima da pressão arterial (sistólica/diastólica) foi 13,1/10,5 mmHg com candesartana cilexetila e 10,0/8,7 mmHg com losartana potássica (100 mg, uma vez ao dia). A diferença média na redução da pressão arterial foi 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001).
Quando BLOPRESS® (candesartana cilexetila) é usado concomitantemente com hidroclorotiazida, fornece uma redução adicional da pressão arterial. A administração concomitante do medicamento com hidroclorotiazida ou anlodipino é bem tolerada.
Candesartana cilexetila é efetiva nos pacientes independentemente da idade e do sexo. O efeito anti-hipertensivo de candesartana cilexetila é menor em pacientes negros (geralmente população de baixa renina) do que em pacientes não negros.
A substância aumenta o fluxo sanguíneo renal e mantém ou aumenta a razão de filtração glomerular quando a resistência vascular renal e a fração de filtração estão reduzidas.
Em um estudo clínico com duração de 3 meses com pacientes hipertensos com o diabetes mellitus do tipo 2 e microalbuminúria, o tratamento anti-hipertensivo com candesartana cilexetila reduziu a excreção da albumina urinária (relação albumina/creatinina, com média 30%, 95% do intervalo de confiança (IC), intervalo de 15-42%). Atualmente não há dados sobre o efeito de candesartana cilexetila na progressão da nefropatia diabética. Em pacientes hipertensos com diabetes mellitus do tipo 2, o tratamento com candesartana cilexetila 8 mg e 16 mg por 12 semanas não apresentou efeitos adversos sobre a glicose sanguínea e perfil lipídico. Os efeitos de candesartana cilexetila 8-16 mg (dose média de 12 mg) uma vez ao dia, na morbidade e mortalidade cardiovascular, foram avaliados em um estudo clínico randomizado com 4.937 pacientes idosos (com idade entre 70 e 89 anos, sendo 21% com mais de 80 anos de idade) com hipertensão arterial leve a moderada, acompanhados por em média 3,7 anos (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”).
Pacientes receberam candesartana ou placebo no tratamento com outro anti-hipertensivo, adicionado conforme necessário. A pressão arterial foi reduzida de 166/90 para 145/80 mmHg no grupo tratado com candesartana e de 167/90 para 149/82 mmHg no grupo controle. Não houve diferença estatisticamente significativa no “endpoint” primário, principais eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, acidente cerebral vascular não fatal, infarto do miocárdio não fatal). Houve 26,7 eventos por 1000 pacientes-ano no grupo candesartana versus 30,0 eventos por 1000 pacientes-ano no grupo controle (Risco relativo 0,89; IC 95%, 0,75% para 1,06, p=0,19).

Insuficiência cardíaca
O tratamento com candesartana cilexetila reduz a mortalidade e a hospitalização devido à insuficiência cardíaca crônica (ICC) e melhora os sintomas em pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda, como mostrado no programa Candesartana na Insuficiência Cardíaca –
Avaliação da Redução na Mortalidade e Morbidade (CHARM).
Esse estudo multinacional, placebo controlado, duplo-cego realizado com pacientes com insuficiência cardíaca crônica, classificados na NYHA II a IV e consistiu em três estudos separados:
CHARM-Alternative (n=2,028) em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% não tratados com um inibidor de ECA devido a intolerância (principalmente por causa da tosse, 72%);
CHARM-Added (n=2,548) em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <
40% e tratados com um inibidor de ECA; e CHARM-Preserved (n=3,023) em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40%.
Pacientes em terapia ideal para a insuficiência cardíaca crônica foram randomizados para placebo ou para candesartana cilexetila (titulação de 4 mg ou 8 mg uma vez ao dia para 32 mg uma vez ao dia ou a maior dose tolerada, média de dose 24 mg) e acompanhados por um período médio de 37,7 meses.
No CHARM-Alternative, o “endpoint” composto da mortalidade cardiovascular ou hospitalização inicial por insuficiência cardíaca crônica, foi significativamente reduzido com candesartana em comparação com placebo (taxa de risco 0,77, 95% CI 0,67 – 0,89, p<0,001). Isto corresponde a uma redução no risco relativo de 23%. O “endpoint” composto por todas as causas de mortalidade ou hospitalização inicial por insuficiência cardíaca crônica foi também significativamente reduzido com candesartana (taxa de risco 0,80, 95% CI 0,70 – 0,92, p=0,001). O tratamento com candesartana cilexetila resultou em uma melhora na classe funcional NYHA (p=0,008).
No CHARM-Added, o “endpoint” composto da mortalidade cardiovascular ou hospitalização inicial por insuficiência cardíaca crônica foi significativamente reduzido com candesartana em comparação com placebo (taxa de risco 0,85, 95% CI 0,75 – 0,96, p=0,011). Isto corresponde a uma redução no risco relativo de 15%. O “endpoint” composto por todas as causas de mortalidade ou hospitalização inicial por insuficiência cardíaca crônica foram também significativamente reduzidos com candesartana (taxa de risco 0,87, 95% CI 0,78 – 0,98, p=0,021). O tratamento com candesartana cilexetila resultou em uma melhora na classe funcional NYHA (p=0,020).
No CHARM-Preserved, não houve redução significativa no “endpoint” composto da mortalidade cardiovascular ou hospitalização inicial por insuficiência cardíaca crônica (taxa de risco 0,89, 95% CI 0,77 – 1,03, p=0,118). Todas as causas de mortalidade foram também avaliadas em populações combinadas, CHARM-Alternative e CHARM-Added (taxa de risco 0,88, 95% CI 0,79 – 0,98, p=0,018 e todos os três estudos (taxa de risco 0,91, 95% CI 0,83 – 1,00, p=0,055).
Os efeitos benéficos de candesartana cilexetila na mortalidade cardiovascular e hospitalização por ICC são independentes da idade, sexo e medicação concomitante. Candesartana foi também efetiva em pacientes tomando concomitantemente betabloqueadores e inibidores de ECA, e o benefício foi obtido em pacientes tomando ou não inibidores de ECA na dose recomendada conforme tratamento padrão.
Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e depressão da função sistólica ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda < 40%), candesartana diminui a resistência vascular sistêmica e a pressão capilar pulmonar, aumenta a atividade da renina plasmática e a concentração da angiotensina II e diminui os níveis de aldosterona.

Farmacocinética:
Absorção: após a administração oral, candesartana cilexetila é convertida na droga ativa candesartana. A biodisponibilidade estimada absoluta do comprimido é de 14%. O pico sérico de concentração máxima (Cmáx) ocorre entre 3 e 4 horas após a ingestão do comprimido. A concentração sérica de candesartana aumenta linearmente com o aumento das doses dentro da faixa terapêutica. Não foram observadas diferenças na farmacocinética de candesartana relacionadas ao sexo. A área sob a curva (AUC) da concentração sérica versus a curva de tempo de candesartana não é significativamente afetada pelo alimento.

Distribuição: candesartana liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (mais que 99%). O volume aparente de distribuição de candesartana é de 0,1 L/kg.

Metabolismo e eliminação: candesartana é eliminada principalmente pela via urinária e bile, sendo apenas uma pequena parte eliminada por metabolismo hepático. A meia-vida terminal de candesartana é de aproximadamente 9 horas. Não há acúmulo após múltiplas doses.
A depuração plasmática total de candesartana é de cerca de 0,37 mL/min/kg, com uma depuração renal de cerca de 0,19 mL/min/kg. A eliminação renal de candesartana ocorre tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa. Após uma dose oral de candesartana cilexetila marcada com 14C, aproximadamente 26% da dose é excretada na urina como candesartana e 7% como metabólito inativo, enquanto aproximadamente 56% da dose é recuperada nas fezes como candesartana e 10% como metabólito inativo.

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, as Cmáx e AUC de candesartana aumentam com a administração de doses repetidas em aproximadamente 50 a 70%, respectivamente; no entanto, a meia-vida terminal não é alterada, quando comparada com pacientes com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 área corporal), essas alterações são de 50% e 110%, respectivamente, e a meia vida terminal de candesartana praticamente dobra. A farmacocinética da candesartana em pacientes sob hemodiálise é semelhante à apresentada por pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática: em pacientes com alteração hepática leve a moderada, houve aumento na AUC da candesartana em aproximadamente 23%.

Pacientes idosos: pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentam Cmáx e AUC de candesartana aumentadas, aproximadamente 50% e 80% respectivamente, quando comparados com pacientes mais jovens. Entretanto, já que a resposta da pressão sanguínea e a incidência dos eventos adversos são semelhantes às de pacientes jovens, não é necessário o ajuste de dose inicial em idosos.

Toxicologia – dados de segurança pré-clínica:
Não houve evidências de toxicidade sistêmica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Em estudos de segurança pré-clínicos, a candesartana teve efeitos sobre os rins e alguns parâmetros dos glóbulos vermelhos, em doses mais altas em camundongos, ratos, cães e macacos. Candesartana causou a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Efeitos sobre os rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, túbulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas de ureia e creatinina) foram induzidos por candesartana que poderia ser secundário a um efeito hipotensivo levando a alterações de perfusão renal. Além disso, candesartana induziu a hiperplasia/hipertrofia das células justaglomerulares. Estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica de candesartana. Para doses terapêuticas de candesartana em humanos, a hiperplasia/hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer relevância clínica.
A fetotoxicidade foi observada no final da gravidez.
Os dados in vitro e testes de mutagenicidade in vivo, indicaram que a candesartana não exerce atividades mutagênicas ou clastogênicas em condições clínicas de uso. Não há evidências de carcinogenicidade.