Em pacientes digitalizados, cálcio em doses elevadas, medicamentos psicotrópicos incluindo o lítio e simpatomiméticos podem aumentar o risco de arritmias cardíacas; portanto, estes devem ser administrados com cautela. Em casos de medicação concomitante, a dose de glicosídeos cardíacos deve ser reduzida. Vários medicamentos podem aumentar a concentração de digoxina, por exemplo: quinidina, antagonistas de cálcio (em especial verapamil), amiodarona, espironolactona e triantereno. Os antibióticos como a eritromicina e a tetraciclina podem indiretamente causar um aumento na concentração sérica, alterando a flora intestinal e desta forma interferindo no metabolismo do medicamento.
Os diuréticos depletores de K, corticosteróides e anfotericina B podem contribuir para a intoxicação digitálica interferindo no balanço eletrolítico (hipopotassemia). Foi observado que o uso concomitante da espironolactona não somente influi sobre a concentração sérica da digoxina, como também pode interferir com o método analítico de determinação. Nestes casos os resultados da avaliação de digoxina devem ser interpretados com cautela.