Características farmacológicas glucobay

Propriedades farmacodinâmicas
O princípio ativo de Glucobay® é a acarbose, um pseudotetrassacarídio de origem microbiana. Os comprimidos de acarbose podem ser usados para o tratamento de diabéticos dependentes de insulina (DMDI) e não dependentes de insulina (DMNDI)
A acarbose exerce sua atividade no trato intestinal em todas as espécies testadas. A ação é baseada na inibição das enzimas intestinais (α-glicosidases), envolvidas na degradação dos dissacarídios, oligossacarídios e polissacarídios. Isso retarda a digestão desses carboidratos em grau dependente da dose. O mais importante é que a glicose derivada desses carboidratos é liberada e absorvida na corrente sanguínea mais lentamente. Desta forma, a acarbose retarda e reduz a elevação pós-prandial da glicose sanguínea. Como resultado desse efeito balanceador da captação de glicose do intestino, ocorre redução das oscilações glicêmicas no decorrer do dia e os valores médios da glicose sanguínea diminuem.
A acarbose abaixa anormalmente altas concentrações de hemoglobina glicosilada.
Mil quatrocentos e vinte e nove pacientes com intolerância à glicose confirmada* (veja “Indicação”), participaram por um período médio de 3,3 anos (3 a 5 anos) de um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, o qual mostrou uma redução de 25% no risco relativo para o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Constatou-se uma redução significativa de 49% na incidência de todos os eventos cardiovasculares e de 91% na incidência de infarto do miocárdio (IM). Uma metanálise de 7 estudos controlados por placebo realizados com acarbose para o tratamento de diabetes tipo 2 em 2180 pacientes (1248 recebendo acarbose e 932 placebo), confirmou esses efeitos. Houve nesses pacientes, redução de 24% no risco de qualquer evento cardiovascular, enquanto o risco de infarto do miocárdio (IM) diminuiu em 64%. Ambas as mudanças foram estatisticamente significativas.

Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da acarbose foi avaliada após administração oral da substância (200mg) em voluntários sadios.

Absorção: com a média de 35% da radioatividade total (somatório da substância inibidora e de qualquer produto de degradação) excretada pelos rins dentro de 96 horas, pode ser concluído que o grau de absorção está pelo menos nesta faixa.
O decurso da concentração de radioatividade total no plasma foi através de dois picos. O primeiro pico, com a média da concentração de acarbose equivalente de 52,2 ± 15,7 µg/l depois de 1,1 ± 0,3 horas, está em concordância com os dados do decurso de concentração da substância inibidora (49,5 ± 26,9 µg/l depois de 2,1 ± 1,6 horas). O segundo pico, está na média de 586,3 ± 282,7 µg/l e atinge depois de 20,7 ± 5,2 horas. Em contraste com a radioatividade total, as concentrações máximas plasmáticas da substância inibidora são menores por um fator de 10-20. Acredita-se que, o segundo pico mais alto, depois de aproximadamente 14-24 horas, deve-se à absorção de produtos da degradação bacteriana pelas partes profundas do intestino.

– Distribuição
Um volume relativo de distribuição de 0,32 l/kg de peso corpóreo foi calculado pelo decurso da concentração no plasma de voluntários sadios (dose intravenosa: 0,4 mg/kg de peso corpóreo).

– Biodisponibilidade

A biodisponibilidade é de somente 1 a 2%. Esta baixa biodisponibilidade sistêmica da substância inibidora é desejável, porque a acarbose age apenas localmente no intestino. Assim, a baixa biodisponibilidade não tem relevância para o efeito terapêutico.

– Excreção
As meias-vidas de eliminação do plasma da substância inibidora são 3,7 ± 2,7 horas para a fase de distribuição e de 9,6 ± 4,4 horas para a fase de eliminação. A proporção da substância inibidora excretada na urina foi de 1,7% da dose administrada. Em 96 horas foram eliminadas nas fezes 51% da atividade.

Dados de segurança pré-clínicos
– Toxicidade aguda
Estudos de toxicidade aguda após administração oral e intravenosa de acarbose foram realizados em camundongos, ratos e cães.
Os resultados dos estudos de toxicidade aguda estão resumidos na tabela abaixo:

( 1 ) Masculino
( 2 ) Feminino
( 3 ) 65.000 UIS corresponde em torno de 1 g do produto
(UIS = unidades inibidoras de sacarase)

Com base nestes resultados, acarbose pode ser descrito como não tóxico após doses orais únicas; mesmo após doses de 10 g/kg não pode ser determinada uma DL50 além disso, não se observaram sintomas de intoxicação em qualquer espécie testada na faixa de dosagem em investigação.
A substância também é praticamente não tóxica após administração intravenosa

– Toxicidade Subcrônica
Conduziram-se estudos de tolerabilidade com ratos e cães por um período superior a 3 meses. Foi investigado em ratos acarbose em doses de 50 – 450 mg/kg via oral. Todos os parâmetros hematológicos e químico-clínicos permaneceram inalterados comparados ao grupo controle que não recebeu acarbose. Investigações histopatológicas subsequentes, similarmente, não renderam evidências de dano em qualquer dosagem.

Investigaram-se também em cães doses de 50 – 450 mg/kg p.o.. Comparado ao grupo controle, que não recebeu acarbose, demonstraram-se alterações devido a substância teste no desenvolvimento da massa corpórea dos animais, na atividade da α-amilase no soro e na concentração de ureia no sangue. Em todos os grupos de doses o desenvolvimento da massa corpórea foi influenciado naqueles em que foram dadas quantidades constantes de 350 g de alimento/dia, os valores médios do grupocaíram distintamente nas primeiras 4 semanas de estudo.
Quando a quantidade de comida aumentou para 500 g/dia na quinta semana do estudo, os animais permaneceram com o mesmo nível de massa corpórea.
Essas alterações de massa corpórea induzidas pela acarbose, em quantidades que excedem a dose terapêutica, devem ser observadas como expressão do aumento da atividade farmacodinâmica da substância teste, decorrente de um desequilíbrio isocalórico da alimentação (perda de carboidratos); eles não representam efeito tóxico real. O leve aumento na concentração de ureia deve também ser considerado como um resultado indireto do tratamento, por exemplo, situação metabólica catabólica desenvolvida com a perda do peso. A atividade diminuída de α-amilase também pode ser interpretada como um sinal do aumento do efeito farmacodinâmico.

– Toxicidade Crônica
Foram conduzidos estudos crônicos em ratos, cães e hamsters, com duração do tratamento de 24 meses, 12 meses e 80 semanas, respectivamente. Adicionalmente às questões de danos causados pela administração crônica, os estudos em ratos e hamsters também pretenderam mapear possíveis efeitos carcinogênicos.

– Carcinogenicidade
Numerosos estudos sobre carcinogenicidade estão disponíveis.
Ratos Sprague-Dawley receberam até 4.500 ppm de acarbose no alimento além do período de 24-26 meses. A administração de acarbose no alimento causou considerável subnutrição nos animais. Sob estas condições de estudo, foram encontrados tumores do parênquima renal (adenoma, carcinoma hipernefroide), dose- dependentes comparados aos controles, enquanto a taxa total de tumores diminuiu (em particular a taxa de tumores hormônio-dependentes).
Para evitar a subnutrição nos estudos subsequentes os animais receberam glicose em substituição. Sob a dose de 4.500 ppm de acarbose mais a substituição de glicose, o peso corporal foi 10% mais baixo do que no grupo controle. Não se observou aumento na incidência de tumores renais.
Quando o estudo foi repetido sem a glicose de substituição, além do período de 26 meses, observou-se também o crescimento de tumores benignos das células de Leydig dos testes. Em todos os grupos que receberam a glicose de substituição, os valores da glicose foram (às vezes patologicamente) elevados (diabetes alimentar por administração de grandes quantidades de glicose).
Com a administração de acarbose por tubo estomacal os pesos corporais ficaram dentro da faixa de controle e com este desenho de estudo evitou-se a elevada atividade farmacodinâmica. A taxa de tumor foi normal.
Ratos Wistar receberam 0 – 4.500 ppm de acarbose por 30 meses no alimento ou por tubo estomacal. Administração de acarbose no alimento não conduziu a perda pronunciada de peso. A partir de 500 ppm de acarbose o ceco foi aumentado. A taxa total de tumor diminuiu e não há evidências de um aumento na incidência de tumores. Hamsters receberam de 0 – 4.000 ppm de acarbose no alimento durante 80 semanas, com e sem glicose de substituição. Foi observado aumento da concentração de glicose no sangue de animais do grupo das doses mais altas. A incidência de tumores não foi elevada.

– Reprodução Toxicológica
Conduziram-se investigações de efeitos teratogênicos em ratos e coelhos, usando doses de 0, 30, 120 e 480 mg/kg p.o. em ambas as espécies. Em ratos o tratamento foi administrado do 6° ao 15° dia de gestação e nos coelhos do 6° ao 18° dia de gestação.
Não há evidências de efeitos teratogênicos devido a acarbose em ambas as espécies na faixa de doses em teste.
Nenhuma infertilidade foi observada em ratos ou ratas até a dose de 540 mg/kg/dia.
Administração de até 540 mg/kg/dia durante o desenvolvimento fetal e lactação em ratos não tem efeito no processo de nascimento ou recém-nascidos. Não há dados disponíveis sobre o uso de acarbose durante a gestação e lactação em humanos.

– Mutagenicidade
De acordo com os estudos de mutagenicidade, não há evidências de qualquer ação genotóxica da acarbose.