Farmacodinâmica
A entacapona pertence a uma nova classe terapêutica, a dos inibidores da catecol-O-metil transferase (COMT) e é um inibidor reversível da COMT, específico e de atuação principalmente periférica, concebido para administração concomitante com preparações de levodopa. A entacapona diminui a perda metabólica da levodopa para 3-O-metildopa
(3-OMD) pela inibição da enzima COMT. Isso leva a um aumento da biodisponibilidade de levodopa e uma maior quantidade de levodopa disponível no cérebro. A entacapona prolonga então a resposta clínica à levodopa.
A entacapona inibe a COMT principalmente em tecidos periféricos. A inibição de COMT nos glóbulos vermelhos sanguíneos é proporcional à concentração plasmática da entacapona, indicando claramente a natureza reversível da inibição da COMT.
Farmacocinética
Absorção
Existem grandes variações intra e interindividuais na absorção da entacapona.
O pico de concentração plasmática (Cmáx) é habitualmente alcançado cerca de uma hora após a administração de um comprimido de 200 mg de entacapona. O fármaco é sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade da entacapona é cerca de 35% após uma dose oral. O alimento não afeta a absorção da entacapona de forma significativa.
Distribuição
Após absorção pelo trato gastrintestinal, a entacapona é rapidamente distribuída pelos tecidos periféricos com um volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) de 20 litros. Aproximadamente 92% da dose é eliminada durante a fase beta com meia-vida de eliminação curta de 30 minutos. O clearance (depuração) total da entacapona é de cerca de 800 mL/min.
A entacapona liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. No plasma humano, a fração não ligada é cerca de 2% na faixa de concentrações terapêuticas. Em concentrações terapêuticas, a entacapona não desloca outros fármacos extensivamente ligados (por ex., varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona e diazepam) nem é deslocada significativamente por nenhum desses fármacos em concentrações terapêuticas ou em concentrações mais elevadas.
Metabolismo
Uma pequena quantidade de entacapona, o (E)-isômero, é convertida no seu (Z)-isômero. O (E)-isômero contribui para 95% da AUC (área sob a curva) da entacapona e o (Z)-isômero e traços de outros metabólitos contribuem para os restantes 5%.
Dados de estudos in vitro utilizando preparações microssomais do fígado humano indicam que entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50~4 microM). A entacapona mostrou pequena ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (veja “Interações medicamentosas”).
Eliminação
A eliminação da entacapona ocorre principalmente por vias metabólicas não renais. É estimado que 80 a 90% das doses são excretadas nas fezes, mas este dado não foi confirmado nos seres humanos. Aproximadamente 10-20% são excretados na urina. Encontram-se apenas traços de entacapona como fármaco inalterado na urina. A maior parte (95%) do fármaco excretado na urina conjuga-se com ácido glucurônico. Dentre os metabólitos encontrados na urina apenas cerca de 1% se formou por oxidação.
Características nos pacientes
As propriedades farmacocinéticas da entacapona são semelhantes tanto em adultos jovens como em idosos. O metabolismo do fármaco é retardado em pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada (classe A e B da escala Child-Pugh), o que leva a um aumento da concentração plasmática de entacapona em ambas as fases de absorção e eliminação (veja “Contraindicações”). A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona. A necessidade de um intervalo maior entre as administrações deve igualmente ser lembrada no tratamento de pacientes submetidos à diálise.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não demonstraram riscos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.
Em estudos de toxicidade de doses repetidas, foi observada anemia em virtude da propriedade de quelação do ferro pela entacapona.
Estudos de toxicidade na reprodução demonstraram uma diminuição do peso fetal e leve retardo no desenvolvimento ósseo de coelhos em níveis de exposição sistêmica sob doses terapêuticas.
Características farmacológicas comtan
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