Deve-se evitar a administração acidental intraarterial ou endovenosa, ou injeção dentro ou perto do maior nervo periférico ou em vasos sangüíneos, pois pode provocar danos. Particularmente deve-se ter um cuidado especial com administração endovenosa, pois pode causar tromboflebite. Nas infecções estreptocócicas o tratamento deve ser suficiente para eliminar os microrganismos (10 dias no mínimo), caso contrário as seqüelas da doença estreptocócica poderão surgir. Deve-se realizar culturas ao término do tratamento, para determinar se os estreptococos foram totalmente erradicados. O uso de antibióticos poderá resultar em proliferação de microrganismos resistentes. Constante observação do paciente é essencial. Se aparecerem novas infecções durante a terapia, o medicamento deve ser descontinuado e medidas apropriadas devem ser tomadas. Devido ao potássio presente na benzilpenicilina potássica, deve-se administrar a injeção lentamente quando em doses elevadas (acima de 10 milhões de unidades), para se evitar os efeitos adversos do desequilíbrio eletrolítico. Avaliações periódicas das funções renal e cardiovascular devem ser realizadas e, quando alteradas, a redução da dose deve ser considerada. Em tratamentos prolongados com penicilinas, particularmente quando são utilizados regimes de altas doses, recomenda-se avaliações periódicas das funções renal e hematopoiética. No tratamento de infecções gonocócicas quando há suspeita de sífilis primária ou secundária, é proposto procedimento diagnóstico apropriado, incluindo exame de campo escuro. A benzilpenicilina potássica deve ser utilizada com precaução em pacientes com os seguintes problemas médicos: História de alergia em geral (asma, eczema, febre do feno e urticária), história de enfermidades gastrointestinais, especialmente colite ulcerosa, enterocolite localizada ou colite associada a antibióticos(as penicilinas podem produzir colite pseudomembranosa) e nos casos de insuficiência renal.