Advertências cuprimine

O uso da penicilamina tem sido associado com mortes causadas por certas doenças como anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, síndrome de Goodpasture e miastenia grave. Em razão do potencial de graves efeitos colaterais hematológicos e renais, que podem ocorrer em qualquer momento, devem ser realizados exames de rotina de urina, leucograma geral e diferencial, determinação da hemoglobina e contagem direta de plaquetas a cada duas semanas, durante pelo menos os primeiros seis meses da terapia com penicilamina e, a seguir, mensalmente. Os pacientes devem ser instruídos a relatarem imediatamente o desenvolvimento de sinais e sintomas de granulocitopenia e/ou trombocitopenia, como febre, dor de garganta, calafrios, equimoses ou sangramento. Os exames laboratoriais acima devem ser repetidos prontamente.
Leucopenia e trombocitopenia têm sido relatadas com ocorrência em até 5% dos pacientes durante terapia com penicilamina. A leucopenia é da série granulocítica e pode ou não estar associada com aumento dos eosinófilos. Uma redução confirmada na contagem de células brancas abaixo de 3.500/mm3 obriga a interrupção da terapia com penicilamina. A trombocitopenia pode ocorrer de forma idiossincrática, com megacariócitos diminuídos ou ausentes na medula óssea, quando é parte de uma anemia aplástica. Em outros casos, a trombocitopenia é presumivelmente de base imunológica, pois o número de megacariócitos na medula óssea tem sido relatado como normal, ou algumas vezes aumentado. O desenvolvimento de uma contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3, mesmo na ausência de sangramento clínico, requer pelo menos interrupção temporária da terapia com penicilamina. Uma queda progressiva na contagem de plaquetas ou de células brancas em três determinações sucessivas, ainda que os valores permaneçam dentro da faixa normal, requer pelo menos uma interrupção temporária.
Podem desenvolver-se proteinúria e/ou hematúria durante a terapia e estas podem ser sinais de advertência de glomerulopatia membranosa, que pode progredir para síndrome nefrótica. É essencial a estreita observação desses pacientes. Em alguns pacientes, a proteinúria desaparece com a continuação da terapia; em outros, a penicilamina deve ser interrompida. Quando o paciente desenvolve proteinúria ou hematúria, o médico deve verificar se é um sinal de glomerulopatia induzida pelo medicamento, ou se não está relacionado com a penicilamina. A posologia da penicilamina não deve ser aumentada nessas circunstâncias. A proteinúria que excede 1g/24h ou a proteinúria que está aumentando progressivamente requer interrupção do medicamento ou a redução da posologia. Em alguns pacientes foi relatado o desaparecimento da proteinúria após a redução da posologia. Em pacientes com a doença de Wilson ou cistinúria, os riscos de continuar a terapia com penicilamina em pacientes manifestando anormalidades urinárias potencialmente graves devem ser confrontados com os benefícios terapêuticos esperados. Quando a penicilamina é usada na cistinúria, é aconselhável uma radiografia anual para avaliar a presença de cálculos renais. Os cálculos de cistina se formam rapidamente, algumas vezes em 6 meses. Até um ano ou mais pode ser necessário para o desaparecimento de qualquer anormalidade urinária, após ter sido interrompida a penicilamina. Em virtude de relatos raros de colestase intra-hepática e hepatite tóxica, são recomendados testes de função hepática a cada 6 meses, durante a terapia. A síndrome de Goodpasture tem ocorrido raramente. O desenvolvimento de evidências urinárias anormais associadas com hemoptise e infiltrados pulmonares no raio-x requerem cessação imediata da penicilamina. Bronquiolite obliterativa foi relatada raramente. O paciente deve ser advertido a relatar imediatamente sintomas pulmonares como dispnéia ao esforço, tosse inexplicada ou sibilos. Nesse momento devem ser considerados estudos da função pulmonar. Início de novos sintomas neurológicos tem sido relatado com o uso de Cuprimine.
Ocasionalmente, os sintomas neurológicos pioram durante o início da terapia com Cuprimine. Foi relatada síndrome miastênica, algumas vezes progredindo para miastenia grave. Ptose e diplopia, acompanhadas de fraqueza dos músculos extraoculares, são frequentemente sinais prematuros de miastenia. Na maioria dos casos, os sintomas da miastenia têm regredido após a suspensão da penicilamina. A maioria das formas de pênfigo ocorre durante o tratamento com penicilamina. Pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo são relatados mais frequentemente, normalmente como complicações tardias da terapia. As características seborréia-símiles do pênfigo foliáceo podem dificultar o diagnóstico precoce. Quando houver suspeita de pênfigo, o uso de Cuprimine deve ser suspenso. O tratamento pode consistir de altas doses de corticosteróides isolados ou, em alguns casos, concomitantemente com um imunossupressor. O tratamento pode ser necessário somente por poucas semanas ou meses, mas pode requerer continuidade por mais de um ano.
Nos casos de doença de Wilson ou cistinúria, uma vez instituído o tratamento com penicilamina, este deve ser, via de regra, continuado em base diária. Interrupções, mesmo que por poucos dias, foram seguidas por reações de sensibilidade após o reinício da terapia. Alguns pacientes podem apresentar febre medicamentosa, uma acentuada resposta febril à penicilamina, geralmente na segunda ou terceira semana após o início da terapia. A febre medicamentosa pode algumas vezes ser acompanhada por erupção cutânea macular. Ocorrendo febre medicamentosa em pacientes que recebem penicilamina, deve-se suspender o medicamento. Em pacientes com doença de Wilson, pode-se experimentar cloridrato de trientina (quando disponível) ou compostos de zinco, como sulfato de zinco. Em pacientes com cistinúria, para os quais estes agentes alternativos são impróprios, a penicilamina pode ser reinstituída tardiamente, iniciando-se com uma dose baixa e aumentando gradualmente até se obter a posologia desejada.
As membranas cutâneas e mucosas devem ser observadas quanto a reações alérgicas. Exantemas precoces e tardios têm ocorrido. O exantema precoce ocorre geralmente durante os primeiros meses de tratamento e é mais comum. É geralmente um exantema generalizado pruriginoso, eritematoso, máculo-papular ou morbiliforme e assemelha-se ao exantema alérgico observado com outros medicamentos. O exantema precoce geralmente desaparece dias após a interrupção da penicilamina e raramente há recidiva quando o medicamento é reiniciado em uma posologia inferior. O prurido e o exantema precoce podem frequentemente ser controlados com a administração simultânea de anti-histamínicos. O enxatema tardio é menos comum e geralmente, pode ser visto após seis meses ou mais de tratamento e requer interrupção da penicilamina. Situa-se geralmente no tronco e é acompanhado por prurido intenso e normalmente não responde à terapia corticosteróide tópica. O exantema tardio pode levar semanas para desaparecer após a penicilamina ser interrompida e geralmente recidiva quando o medicamento é reiniciado. O aparecimento de erupção medicamentosa acompanhada por febre, artralgia, linfadenopatia ou outras manifestações alérgicas geralmente requer interrupção da penicilamina. Certos pacientes irão desenvolver exame de Anticorpo Nuclear positivo (FAN) e alguns deles podem apresentar síndrome do tipo lúpus eritematoso, semelhante ao lúpus induzido por medicamento associado a outros medicamentos. A síndrome similar ao lúpus não se associa com hipocomplementemia e pode estar presente sem nefropatia. O desenvolvimento de FAN positivo não obriga à descontinuação do medicamento; entretanto, o médico deve estar alerta quanto à possibilidade do desenvolvimento de síndrome similar ao lúpus no futuro. Alguns pacientes podem desenvolver ulcerações orais, que em alguns casos têm aparência de uma estomatite aftosa. A estomatite geralmente reaparece após a reintrodução do medicamento, mas frequentemente desaparece com doses menores. Embora raras, queilose, glossite e gengivo-estomatite também têm sido relatadas. Essas lesões orais são frequentemente relacionadas com a dose e podem impedir aumento na posologia de penicilamina ou requerer interrupção do medicamento. Hipogeusia (entorpecimento ou diminuição na percepção do paladar) tem ocorrido em alguns pacientes. Isso pode perdurar de dois a três meses, ou mais, e pode evoluir para perda total do paladar; entretanto, é geralmente autolimitada, apesar da continuação do tratamento com penicilamina. Tais comprometimentos do paladar são raros em pacientes com doença de Wilson.
A penicilamina não deve ser usada em pacientes que estão recebendo simultaneamente terapia com ouro, antimaláricos ou citotóxicos, oxifembutazona ou fenilbutazona, porque esses medicamentos também estão associados com efeitos colaterais similares graves, hematológicos e renais. Pacientes que se submeteram a terapia com sal de ouro e a interromperam, em razão de importante reação tóxica, podem apresentar maior risco de reações adversas graves com a penicilamina, porém não necessariamente do mesmo tipo. Os pacientes alérgicos à penicilina podem, teoricamente, ter sensibilidade cruzada à penicilamina. A possibilidade de reações de contaminação da penicilamina por quantidades mínimas de penicilina foi eliminada, agora que a penicilamina está sendo produzida sinteticamente e não como um produto de degradação da penicilina. Em virtude de suas restrições dietéticas, os pacientes com doença de Wilson e cistinúria devem receber 25 mg/dia de piridoxina durante a terapia, pois a penicilamina aumenta a necessidade dessa vitamina. Os pacientes também podem obter benefício de um preparado multivitamínico, embora não haja evidência de que a deficiência de qualquer vitamina além da piridoxina esteja associada com a penicilamina. Na doença de Wilson, preparados multivitamínicos não devem conter cobre. Os suplementos minerais não devem ser administrados, pois eles podem bloquear a resposta à penicilamina. Pode desenvolver-se deficiência de ferro, especialmente em crianças e em mulheres que menstruam. Na doença de Wilson, isto pode ser resultado de acréscimo dos efeitos da dieta com baixo conteúdo de cobre, que é provavelmente também baixa em ferro, e da penicilamina, aos efeitos da perda de sangue ou no crescimento. Na cistinúria, a dieta pobre em metionina pode contribuir para a deficiência de ferro, pois ela é necessariamente pobre em proteína. Se necessário, o ferro pode ser administrado por curtos períodos, porém deve haver um período de duas horas entre a administração de penicilamina e ferro, pois o ferro administrado por via oral tem mostrado reduzir os efeitos da penicilamina.
A penicilamina causa aumento na quantidade de colágeno solúvel. No rato, isso resulta na inibição da cicatrização normal e também em diminuição na força de tensão da pele intacta. No homem, isso pode ser a causa de aumento da friabilidade cutânea em locais especialmente sujeitos à pressão ou trauma, como ombros, cotovelos, joelhos, artelhos e nádegas. Podem ocorrer extravasamentos de sangue, que podem aparecer como áreas purpúricas, com sangramento externo se a pele estiver rachada ou com vesículas contendo sangue escuro. Nenhum desses tipos é progressivo. Não há associação aparente com sangramento em outros lugares no corpo e não foi encontrado defeito de coagulação associado. A terapia com penicilamina pode ser continuada na presença dessas lesões. Elas podem não recidivar se a posologia for reduzida. Outros efeitos relatados devidos provavelmente à ação da penicilamina no colágeno são: enrugamento excessivo da pele e desenvolvimento de pápulas pequenas e brancas à venopunção e nos locais cirúrgicos. Em consequência dos efeitos da penicilamina no colágeno e na elastina é aconselhável considerar a redução da posologia para 250 mg/dia, quando uma cirurgia é preconizada. A reinstituição da terapia completa deve ser retardada até que se complete a cicatrização do ferimento.

Carcinogênese: os estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais ainda não foram realizados com a penicilamina. Há um relato onde 5 entre 10 camundongos híbridos NZB, com tendência a doença auto-imune, desenvolveram leucemia linfocítica após 6 meses de tratamento intraperitoneal, com uma dose de 400 mg/kg de penicilamina, 5 dias por semana. Demonstrou-se que a penicilamina é teratogênica em ratos quando administrada em doses 6 vezes maiores do que a dose mais alta recomendada para uso humano. Defeitos ósseos, fenda palatina e toxicidade fetal (reabsorções) têm sido relatados.

Gravidez: Categoria de risco D. Não há estudos controlados do uso da penicilamina em mulheres grávidas. Apesar de haver relatos de fetos normais, houve o aparecimento característico de cútis laxa congênita e outros defeitos associados em crianças cujas mães receberam penicilamina durante a gravidez. A penicilamina deve ser usada por mulheres férteis apenas se os benefícios esperados forem maiores que os riscos potenciais. As mulheres em tratamento devem ser informadas dos riscos e acompanhadas rigorosamente para o diagnóstico precoce da gravidez.

Doença de Wilson: relatos1 mostram que o tratamento contínuo com a penicilamina durante a gravidez protegem a mãe contra recidiva da doença de Wilson e, com a descontinuação da penicilamina, houve efeito prejudicial para a mãe. Se a penicilamina for administrada durante a gestação em pacientes com doença de Wilson, é recomendável que a posologia diária seja limitada a 1 g. Se for planejada cesariana, a posologia diária deve ser limitada a 250 mg durante as últimas 6 semanas de gestação e no pós-operatório – até que a cicatrização do ferimento esteja completa.

Cistinúria: se possível, a penicilamina não deve ser administrada durante a gestação em mulheres com cistinúria. Há relatos de mulheres com cistinúria, sob terapia com penicilamina, que deram à luz a crianças com defeitos generalizados do tecido conectivo, que morreram após cirurgia abdominal. Se os cálculos continuarem a se formar nestas pacientes, os benefícios da terapia para a mãe devem ser contrapostos aos riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Atenção: Este medicamento contém lactose (110 mg/cápsula), portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com intolerância à lactose.