Farmacodinâmica
O midazolam, o ingrediente ativo do Dormonid® injetável e Dormonid® comprimidos, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água. O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico capacita o ingrediente ativo a formar sais hidrossolúveis com ácidos. Estes produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção. A ação farmacológica do midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, o midazolam possui um amplo índice terapêutico.
Dormonid® injetável e Dormonid® comprimidos possuem um efeito sedativo e indutor do sono muito rápido, de pronunciada intensidade. Também exercem um efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre uma amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).
Farmacocinética
Absorção após administração intramuscular
A absorção do midazolam pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%.
Absorção após administração retal
Após administração retal o midazolam é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%.
Absorção após administração oral
O midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Após dose de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em uma hora o tempo para a concentração máxima, indicando redução na velocidade de absorção do midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30 a 50%. A farmacocinética do midazolam é linear no nível de doses orais entre 7,5 e 15 mg.
Distribuição
Quando o midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração-tempomostra uma ou duas fases distintas de distribuição. Após administração oral, a distribuição tecidual do midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é essencialmente terminada 1 a 2 horas após a administração. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é 0,7 – 1,2 L/kg. De 96 a 98% do midazolam é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante do midazolam para o fluido cérebro-espinhal. Em humanos, o midazolam tem mostrado cruzar a placenta lentamente e entrar na circulação fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano.
Metabolismo
O midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperado na urina como droga não modificada. O midazolam é hidroxilado pelo citocromo P450 3A4 isozima. O α-hidroximidazolam é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60 a 80% da dose é excretada na urina como α- hidroximidazolam glucuroconjugado. Após administração injetável a concentração plasmática de α-hidroximidazolam é 12% do composto de origem. A fração da dose extraída pelo fígado foi estimada em 30 – 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é menor que uma hora. O α-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do midazolam intravenoso. Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do midazolam (vide item “Interações medicamentosas”).
Após administração oral as concentrações plasmáticas do α-hidroximidazolam correspondem a 30- 50% das concentrações do fármaco original. Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30 a 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é 1 hora mais curta. O α- hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significantemente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam oral.
Eliminação
Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearance plasmático está na média de 300 a 500 ml/min. Quando o midazolam é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere daquelas após injeção em bolus. O midazolam é excretado principalmente por via renal: 60 a 80% da dose é excretada na urina como o glucoroconjugado α-hidroximidazolam. Menos de 1 % é recuperado inalterado na urina.
Quando administrado por via oral, em dose única diária, o midazolam não se acumula. A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos
Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação do midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de 4 vezes, mas não há evidência de alteração na farmacocinética do midazolam oral nesses pacientes.
Crianças
A taxa de absorção retal nas crianças é similar àquela dos adultos. Entretanto, a meia-vida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos quando comparada com a de adultos. A diferença é consistente com um clearance metabólico aumentado em crianças.
Em crianças pré-termo e neonatos: A meia-vida de eliminação é em média 6 – 12 horas e o clearance é reduzido provavelmente devido à imaturidade hepática.
Pacientes obesos
A meia-vida média é maior nos pacientes obesos do que nos não obesos (8,4 vs 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de aproximadamente 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.
Pacientes com insuficiência hepática
A meia-vida de eliminação em pacientes cirróticos pode ser maior e o clearance menor quando comparado aos de voluntários sadios (vide item “Precauções e advertências”).
Cirrose hepática não apresenta nenhum efeito ou pode aumentar a biodisponibilidade absoluta do midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação.
Pacientes com insuficiência renal
A meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência renal crônica é similar a de voluntários sadios.
Pacientes críticos – em mal estado geral
A meia-vida de eliminação do midazolam é prolongada em pacientes críticos.
Pacientes com insuficiência cardíaca
A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva quando comparada à de indivíduos saudáveis.
Características farmacológicas dormonid injetável
DORMONID INJETÁVEL com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de DORMONID INJETÁVEL têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com DORMONID INJETÁVEL devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.