Características farmacológicas duovent

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: adrenérgicos em combinação com anticolinérgicos para doenças obstrutivas das vias respiratórias.
DUOVENT N PROFISSIONAL ABCD DUOVENT N contém duas substâncias broncodilatadoras ativas: brometo de ipratrópio, que possui propriedades anticolinérgicas, e bromidrato de fenoterol, um agente beta-adrenérgico.
O brometo de ipratrópio é um composto de amônio quaternário com propriedades anticolinérgicas (parassimpaticolíticas). Em estudos pré-clínicos, o brometo de ipratrópio inibe o reflexo vagal, antagonizando a ação da acetilcolina, o agente transmissor liberado pelo nervo vago. Agentes anticolinérgicos impedem o aumento da concentração intracelular de Cálcio Ca++ o que é causado pela interação da acetilcolina com o receptor muscarínico na musculatura lisa brônquica. A liberação de Ca++ é mediada pelo sistema de segundo mensageiro consistindo de IP3(trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol).
O efeito broncodilatador obtido após a inalação do brometo de ipratrópio é basicamente local e específico para o pulmão, não sendo de natureza sistêmica.
O bromidrato de fenoterol é um agente simpaticomimético de ação direta, estimulando seletivamente os receptores beta2, em doses terapêuticas. A estimulação dos receptores beta1 ocorre em dose mais alta. A ocupação de um receptor beta2 ativa a adenilciclase por meio de uma proteína estimulante Gs.
O aumento do AMP cíclico ativa a proteína quinase A e esta então fosforila as proteínas-alvo nas células da musculatura lisa. Em resposta a isso, ocorre fosforilação da quinase da cadeia leve da miosina, inibição da hidrólise da fosfoinositida e a abertura dos canais largos de condutância de potássio-cálcio ativados.
O bromidrato de fenoterol relaxa a musculatura lisa brônquica e vascular e protege contra estímulos broncoconstritores tais como histamina, metacolina, ar frio e alérgeno (fase precoce). Após administração aguda, a liberação de mediadores broncoconstritores e pró-inflamatórios dos mastócitos é inibida. Além disso, demonstrou-se um aumento no clearance mucociliar após a administração de doses mais elevadas de fenoterol (0,6mg).
As concentrações plasmáticas mais elevadas, que são mais frequentemente atingidas com administração oral ou ainda mais com administração intravenosa, inibem a motilidade uterina. Observam-se também em doses mais elevadas efeitos metabólicos como lipólise, glicogenólise, hiperglicemia e hipocalemia, sendo esta última causada pelo aumento de captação de K+, principalmente para dentro do músculo esquelético. Os efeitos beta-adrenérgicos no coração, tais como aumento do ritmo cardíaco e da contratilidade, são causados pelos efeitos vasculares do fenoterol, pela estimulação do receptor beta2 cardíaco e, em doses supraterapêuticas, pelo estímulo do receptor beta1. Assim como outros agentes beta-adrenérgicos, foram relatados prolongamentos do intervalo QTc, que no caso do fenoterol solução pressurizada para inalação foram discretos e observados em doses acima da recomendada. Entretanto, a exposição sistêmica após a administração com nebulizadores (UDVs- unit dose vial, solução para inalação) poderia ser mais elevada, que com as doses por solução pressurizada para inalação recomendadas.
Ainda não foi estabelecida a relevância clínica. O efeito dos beta-agonistas, mais freqüentemente observado, é o tremor. Diferentemente dos efeitos sobre a musculatura lisa brônquica, os efeitos sistêmicos no músculo esquelético dos beta-agonistas estão sujeitos ao desenvolvimento de tolerância.
O uso concomitante destes dois princípios ativos dilata os brônquios pela atuação em diferentes sítios de ação farmacológica. Deste modo, as duas substâncias ativas complementam-se mutuamente em sua ação sinérgica espasmolítica do músculo brônquico e permitem ampla utilização terapêutica nos distúrbios broncopulmonares associados com constrição do trato respiratório. A ação complementar é tal que permite a utilização de pequena quantidade do composto beta-adrenérgico para a obtenção do efeito desejado, sem potencializar as reações adversas, facilitando a individualização da dose para cada paciente.

Farmacocinética
O efeito terapêutico da associação de brometo de ipratrópio e bromidrato de fenoterol é devido à ação local nas vias aéreas. A farmacodinâmica da broncodilatação não é, portanto relatada para a farmacocinética dos princípios ativos da formulação.
Após a inalação, 10 a 39% da dose é geralmente depositada nos pulmões, dependendo da formulação, da técnica de inalação e do dispositivo; o restante da dose liberada se deposita no bocal, boca e parte superior do trato respiratório (orofaringe). Uma quantidade similar da dose é depositada no trato respiratório após inalação por solução pressurizada para inalação, seja usando-se HFA.
A porção da dose que é depositada nos pulmões atinge a circulação rapidamente (dentro de minutos). A quantidade de substância ativa depositada na orofaringe é lentamente deglutida e passa para o trato
DUOVENT N PROFISSIONAL ABCD gastrintestinal. Portanto, a exposição sistêmica é uma função de ambas, a biodisponibilidade oral e pulmonar.
Não há evidência de que a farmacocinética de ambos os ingredientes em combinação seja diferente daquela das substâncias isoladas.

bromidrato de fenoterol
A parcela ingerida é metabolizada principalmente a sulfatos conjugados. A biodisponibilidade absoluta após administração oral é baixa (aproximadamente 1,5%).
Após administração intravenosa, fenoterol livre e fenoterol conjugado se aproximam a 15% e 27%, respectivamente, da dose administrada na urina de 24 horas. Após uso por inalador com dose medida, aproximadamente, 1% da dose inalada é excretada como fenoterol livre na urina de 24 horas. Com base nestes dados, a biodisponibilidade sistêmica total das doses inaladas de bromidrato de fenoterol é estimada em 7%.
Os parâmetros cinéticos descrevendo a disposição do fenoterol são calculados a partir das concentrações plasmáticas após administração IV. Após administração intravenosa, os perfis de concentração plasmática-tempo podem ser descritos por um modelo tricompartimentado, segundo o qual a meia-vida terminal é de aproximadamente 3 horas. Neste modelo tricompartimentado, o volume aparente de distribuição do fenoterol no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 189 L (≈ 2,7 L/kg).
Cerca de 40% da droga liga-se a proteínas plasmáticas. Estudos pré-clínicos com ratos revelaram que o fenoterol e seus metabólitos não cruzam a barreira hematocefálica. Fenoterol tem um clearance total de 1,8 L/minuto e um clearance renal de 0,27 L/minuto.
Em um estudo do balanço de excreção, a excreção renal cumulativa (2 dias) da radiatividade relacionada ao fármaco (incluindo o composto parental e todos os metabólitos) contribuiu para 65% da dose após administração intravenosa e a radiatividade total excretada nas fezes foi de 14,8% da dose. Após administração oral, a radiatividade total excretada na urina foi de aproximadamente 39% da dose e a radiatividade total excretada nas fezes foi de 40,2% da dose, dentro de 48 horas.

Brometo de ipratrópio
A excreção renal cumulativa (0-24 horas) do ipratrópio (composto parental) corresponde a aproximadamente 46% de uma dose administrada por via intravenosa, abaixo de 1% de uma dose oral e, aproximadamente, 3 a 13% de uma dose inalada via inalador com dose medida. Com base nestes dados, a biodisponibilidade sistêmica total das doses oral e inalada de brometo de ipratrópio é estimada em 2% e 7 a 28%, respectivamente. Levando isto em conta, as porções deglutidas da dose de brometo de ipratrópio não contribuem de forma relevante à exposição sistêmica.
Os parâmetros cinéticos descrevendo a deposição do ipratrópio foram calculados a partir das concentrações plasmáticas após administração IV. Um rápido declínio bifásico nas concentrações plasmáticas é observado. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 176 L (≈ 2,4 L/kg). O fármaco é minimamente (menos que 20%) ligado às proteínas plasmáticas. Estudos pré-clínicos com ratos e cães revelaram que a amina quaternária ipratrópio não cruza a barreira hematoencefálica.
A meia-vida da fase de eliminação terminal é de aproximadamente 1,6 hora. O ipratrópio tem um clearance total de 2,3 L/minuto e um clearance renal de 0,9 L/minuto. Após administração intravenosa, aproximadamente 60% da dose são metabolizados, em sua maioria, provavelmente no fígado por oxidação.
Em um estudo do balanço de excreção, a excreção renal cumulativa (6 dias) da radiatividade relacionada ao fármaco (incluindo o composto parental e todos os metabólitos) contribuiu para 72,1% após administração intravenosa, 9,3% após administração oral e 3,2% após inalação. A radiatividade total excretada via fezes foi de 6,3% após aplicação intravenosa, 88,5% após dosagem oral e 69,4% após inalação. Em relação à excreção da radiatividade relacionada ao fármaco após administração intravenosa, a principal excreção ocorre via rins. A meia-vida para eliminação da radiatividade relacionada ao fármaco (composto parental e metabólitos) é de 3,6 horas. A ligação dos principais metabólitos urinários ao receptor muscarínico é desprezível e os metabólitos têm de ser considerados ineficazes.