Advertências epelin

Gerais
Epelin® não é eficaz para crises de ausência (pequeno mal). Se ocorrerem concomitantemente crises tônico- clônicas (grande mal) e crise de ausência (pequeno mal), é necessário tratamento com fármacos associados. Epelin® não é indicado para crises devido à hipoglicemia ou a outras causas metabólicas. Um procedimento diagnóstico apropriado deve ser realizado conforme indicado.
Epelin® não deve ser descontinuado abruptamente devido à possibilidade de aumento na frequência de crises, incluindo estado epiléptico. Quando, pelo julgamento do médico, for necessário a redução da dose, descontinuação ou substituição por um anticonvulsivante alternativo, isto deve ser feito gradualmente. Entretanto, no caso de um evento alérgico ou reação de hipersensibilidade, uma substituição rápida por uma terapia alternativa pode ser necessária. Neste caso, a terapia alternativa deve ser um anticonvulsivante que não pertença ao grupo químico das hidantoínas.
Uma pequena porcentagem de indivíduos que foram tratados com fenitoína demonstrou ter metabolização lenta do fármaco. O metabolismo lento pode ser devido à disponibilidade limitada de enzimas e falta de indução. Isto parece ser geneticamente determinado (polimorfismo).
A ingestão aguda de álcool pode levar a um aumento nos níveis séricos de fenitoína, enquanto que o uso crônico de álcool pode diminuir os níveis séricos.

Suicídio
Pensamento e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com medicamentos anticonvulsivantes. Uma meta-análise de estudos randomizados placebo-controlados com drogas antiepilépticas também mostrou um pequeno risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de aumento do risco pelo uso de fenitoína.
Síndrome de hipersensibilidade/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (SHS/DRESS)
A síndrome de hipersensibilidade (SHS) ou síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) foi relatada em pacientes em uso de medicamentos anticonvulsivantes, inclusive Epelin®. Alguns destes eventos foram fatais ou ameaçaram a vida. A SHS/DRESS apresenta-se habitualmente, embora não exclusivamente, com febre, erupção cutânea e/ou linfadenopatia, associada ao envolvimento de outros sistemas de órgãos, como hepatite, nefrite, anormalidades hematológicas, miocardite, miosite ou pneumonite. Os sintomas iniciais podem ser semelhantes a uma infecção viral aguda. Outras manifestações comuns incluem artralgia, icterícia, hepatomegalia, leucocitose e eosinofilia.O intervalo entre a primeira exposição ao medicamento e a apresentação dos sintomas é usualmente de 2 – 4 semanas, mas tem sido reportado em indivíduos recebendo anticonvulsivantes após 3 ou mais meses. Caso ocorram estes sinais e sintomas, o paciente deve ser avaliado imediatamente. Epelin® deve ser descontinuado se não for possível estabelecer uma etiologia alternativa para os sinais e sintomas.Pacientes com alto risco de desenvolver SHS/DRESS incluem pacientes de raça negra, pacientes que tiveram a experiência desta síndrome no passado (associada à utilização de Epelin® ou outro anticonvulsivante), pacientes com história familiar desta síndrome, e pacientes imunodeprimidos. A síndrome é mais grave em indivíduos previamente sensibilizados.

Efeitos no Sistema Nervoso Central
Níveis séricos de fenitoína mantidos acima da concentração ótima podem produzir estados de confusão mental como “delírio”, “psicose” ou “encefalopatia”, ou raramente disfunção cerebelar irreversível. Assim, ao primeiro sinal de toxicidade aguda, são recomendadas determinações dos níveis séricos do fármaco. É indicada a redução da dose de Epelin® se os níveis séricos estiverem excessivos. Se os sintomas persistirem, recomenda-se a interrupção do tratamento com Epelin®.

Sistema Hematopoiético
Complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em associação à administração de fenitoína. Estas incluíram trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea.
Há diversos relatos sugerindo uma relação entre a fenitoína e o desenvolvimento de linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo hiperplasia benigna do linfonodo, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin. Embora não tenha sido estabelecida uma relação entre causa e efeito, a ocorrência de linfadenopatia indica a necessidade de diferenciar essa patologia de outros tipos de patologia dos linfonodos. O envolvimento do linfonodo pode ocorrer com ou sem sinais e sintomas semelhantes à SHS/DRESS (vide o ítem 5. Advertências e precauções – SHS/DRESS). Em todos os casos de linfadenopatia, deve-se acompanhar o paciente por um período prolongado e todo o esforço deve ser feito para controlar o quadro de crises utilizando fármacos anticonvulsivantes alternativos.
Embora macrocitose e anemia megaloblástica tenham ocorrido, essas condições geralmente respondem ao tratamento com ácido fólico. Se o ácido fólico for adicionado ao tratamento com Epelin®, pode ocorrer uma redução no controle das crises.

Lesão Hepática
O fígado é o principal local de biotransformação da fenitoína..
Foram relatadas hepatite tóxica e lesão hepática e síndrome de hipersensibilidade que podem, em raros casos, ser fatais.
Foram relatados casos de hepatotoxicidade aguda com o uso de fenitoína, incluindo casos pouco frequentes de insuficiência hepática aguda. Estes incidentes geralmente ocorrem nos dois primeiros meses de tratamento e podem estar associados à SHS/DRESS (vide o ítem 5. Advertências e precauções – SHS/DRESS). Pacientes com comprometimento da função hepática, idosos ou aqueles que estão gravemente enfermos podem apresentar sinais precoces de toxicidade. A evolução clínica de hepatotoxicidade aguda por fenitoína varia de uma recuperação imediata a resultados fatais. Nos pacientes com hepatotoxicidade aguda, Epelin® deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser readministrado.
O risco de hepatotoxicidade e outras reações de hipersensibilidade à fenitoína pode ser mais elevado em pacientes da raça negra.

Reações Dermatológicas Sérias
A fenitoína pode causar raros e sérios efeitos adversos na pele como dermatite esfoliativa, Síndrome de Stevens- Johnson (SSJ), e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), que podem ser fatais. Embora reações graves na pele possam ocorrer sem dar nenhum sinal de alarme, os pacientes devem ficar atentos para a ocorrência de erupções cutâneas e outros sintomas de SHS/DRESS (vide o ítem 5. Advertências e precauções – SHS/DRESS) e devem procurar ajuda médica imediatamente quando observarem qualquer sinal e sintoma sugestivo. O médico deve aconselhar o paciente a descontinuar o tratamento se apresentar rash cutâneo. Se o rash for moderado (semelhante a sarampo ou escarlatiniforme), a terapia pode ser retomada após o rash desaparecer completamente. Se o rash voltar após a reinstituição da terapia, futuras medicações contendo fenitoína são contraindicadas. O risco de reações cutâneas sérias e outras reações de hipersensibilidade à fenitoína pode ser mais elevado em pacientes da raça negra.
Estudos com pacientes de descendência chinesa encontraram uma forte associação entre o risco do desenvolvimento de SSJ/NET e a presença de HLA-B*1502, um variante alélico hereditário do gene HLA B, em pacientes usando outra carbamazepina. Evidências limitadas sugerem que o HLA-B*1502 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de SSJ/NET em pacientes de descendência asiática que fazem uso de medicamentos associados com SSJ/NET, incluindo a fenitoína. Em consideração, deve ser evitado o uso de medicamentos associados ao desenvolvimento de SSJ/NET, incluindo a fenitoína, em pacientes positivos para o gene HLA-B*1502, quando as terapias alternativas estiverem igualmente disponíveis.
Relatos na literatura sugerem que a combinação de fenitoína, irradiação craniana e a redução gradual dos corticosteroides pode estar associada ao desenvolvimento de eritema multiforme, e/ou síndrome de Stevens- Johnson, e/ou necrólise epidérmica tóxica.

Efeitos Metabólicos
Considerando os relatos isolados associando a fenitoína com exacerbação da porfiria, recomenda-se cautela na utilização de Epelin® em portadores desta patologia.
Foi relatada hiperglicemia resultante de efeitos inibitórios do fármaco na liberação de insulina. Epelin® também pode aumentar os níveis séricos de glicose em pacientes diabéticos.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Efeitos Músculo-esqueléticos
Epelin® e outros anticonvulsivantes que têm apresentado indução da enzima CYP450 são considerados por afetar o metabolismo mineral ósseo pelo aumento do metabolismo da vitamina D3. Isto pode conduzir a deficiência da Vitamina D e elevar o risco de osteomalácia, fraturas ósseas, osteoporoses, hipocalcemia e hipofosfatemia em pacientes epiléticos cronicamente tratados.

Informações ao Paciente
Pacientes recebendo fenitoína devem ser alertados da importância de respeitarem estritamente o regime de dose prescrito e informarem aos seus médicos sobre qualquer condição clínica que o impossibilite de tomar o medicamento por via oral como prescrito (por ex. cirurgias). Os pacientes devem ser orientados a utilizarem um dosador ou instrumento para medir precisamente a dose a ser administrada. Os pacientes devem ter cuidado ao usarem outros medicamentos ou bebidas alcoólicas sem consentimento médico. Os pacientes devem ser instruídos a procurarem seus médicos se ocorrer rash cutâneo.
Uma boa higiene dentária deve ser enfatizada durante o tratamento com Epelin®, a fim de minimizar o desenvolvimento de hiperplasia gengival e suas complicações.

Uso durante a Gravidez
Diversos relatos sugerem uma associação entre o uso de fármacos anticonvulsivantes por mulheres epilépticas e uma incidência maior de anomalias congênitas nas crianças nascidas destas mulheres. A maioria dos casos está relacionada à fenitoína e ao fenobarbital, mas estes também são os fármacos anticonvulsivantes mais comumente prescritos. Relatos informais ou menos sistemáticos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos os fármacos anticonvulsivantes conhecidos.
Os relatos sugerindo uma incidência maior de anomalias congênitas em filhos de mulheres epilépticas tratadas com fármacos não podem ser considerados adequados para provar uma relação definitiva entre causa e efeito. Existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção de dados adequados relacionados à teratogenicidade do fármaco em humanos. Os fatores genéticos ou a própria epilepsia podem ser mais importantes que a farmacoterapia na causa de anomalias congênitas. A grande maioria das gestantes sob medicação anticonvulsivante tem bebês normais. É importante observar que fármacos anticonvulsivantes não devem ser descontinuados em pacientes cujo fármaco é administrado para prevenir crises de grande mal devido à grande possibilidade de precipitar estado de mal epiléptico, acompanhado de hipóxia e risco de vida. Em casos individuais em que a gravidade e frequência das crises forem tais que a suspensão da medicação não represente um risco sério à paciente, a descontinuação do fármaco pode ser considerada antes e durante a gravidez, embora não se tenha certeza que até mesmo pequenas crises não representem algum risco para o desenvolvimento do embrião ou feto. O médico deve avaliar estas considerações no tratamento e no aconselhamento das mulheres epilépticas com potencial para engravidar.
Além dos relatos de aumento de incidência de malformações congênitas, tais como lábio leporino/fenda palatina e malformações cardíacas nas crianças cujas mães recebem fenitoína e outros fármacos anticonvulsivantes, há relatos de uma síndrome da hidantoína fetal. Esta síndrome consiste em deficiência do crescimento pré-natal, microcefalia e deficiência mental em crianças cujas mães receberam fenitoína, barbitúricos, álcool ou trimetadiona. No entanto, estas características são todas inter-relacionadas e são frequentemente associadas a retardo do crescimento intrauterino por outras causas.
Foram relatados casos isolados de malignidade, incluindo neuroblastoma, em crianças cujas mães receberam fenitoína durante a gravidez.
Um aumento na frequência das crises durante a gravidez ocorre em uma alta proporção de pacientes, devido à absorção ou ao metabolismo de fenitoína alterados. A quantificação periódica dos níveis séricos de fenitoína é importante como orientação para um ajuste apropriado da dose no controle de uma paciente epiléptica gestante. No entanto, será provavelmente indicada a restauração pós-parto da dose original.
Foram relatadas irregularidades de coagulação neonatal nas primeiras 24 horas em bebês de mães epilépticas recebendo fenobarbital e/ou fenitoína. A vitamina K demonstrou prevenir ou corrigir estas irregularidades e recomendou-se sua administração às mães, antes do parto e aos neonatos após o nascimento.

Epelin® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação
Recomenda-se que mulheres em tratamento com Epelin® não amamentem, uma vez que o fármaco aparentemente é excretado no leite materno, em baixas concentrações. A concentração de fenitoína no leite materno é de aproximadamente 1/3 da concentração plasmática correspondente.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Experiência Pós-Comercialização
Músculo-esquelético: fraturas ósseas e osteomalácia têm sido associadas com o uso de fenitoína por longos períodos (>10 anos) em pacientes com epilepsia crônica. Osteoporose e outras enfermidades do metabolismo ósseo como hipocalcemia, hipofosfatemia e diminuição dos níveis de metabolismo de Vitamina D têm sido reportados.