Propriedades Farmacodinâmicas
A fenitoína é um fármaco anticonvulsivante que pode ser útil no tratamento da epilepsia. O principal sítio de ação parece ser o córtex motor, onde a dispersão da atividade epiléptica é inibida. Possivelmente, por promover o efluxo do sódio dos neurônios, a fenitoína tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada por estímulo excessivo ou por alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente de sódio da membrana. Isso inclui a redução da potencialização pós-tetânica nas sinapses. A perda de potencialização pós-tetânica previne que o foco epiléptico cortical acione áreas corticais adjacentes. A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros do tronco cerebral responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (grande mal).
Propriedades Farmacocinéticas
A fenitoína é um ácido fraco e tem hidrossolubilidade limitada, mesmo no intestino. O composto sofre uma absorção lenta e um pouco variável após a administração oral. Após absorção completa, é rapidamente distribuída para os tecidos.
A meia-vida plasmática da fenitoína no homem é, em média, de 22 horas, com uma variação de 7 a 42 horas. Níveis terapêuticos estáveis são alcançados em pelo menos 7 a 10 dias após o início do tratamento com as doses recomendadas de 300 mg/dia.
Para formulações orais de fenitoína, os níveis de pico sérico ocorrem entre 1,5 a 3 horas após a administração. A fenitoína apresenta um volume de distribuição aparente de 0,6 L/kg e se liga extensivamente a proteínas do plasma (90%), principalmente à albumina. Os níveis de fenitoína livre podem estar alterados em pacientes que possuem características com relação à ligação às proteínas diferentes do normal. A fenitoína é distribuída no líquido cerebroespinhal, saliva, sêmen, fluidos gastrintestinais, bile e leite materno. A concentração de fenitoína no líquido cerebroespinhal, cérebro e saliva se aproxima do nível de fenitoína livre no plasma.
A fenitoína sofre biotransformação no fígado por metabolismo oxidativo. A principal reação envolve 4- hidroxilação, que constitui 80% de todos os metabólitos. A CYP2C9 tem a função principal no metabolismo da fenitoína (90% do clearance intrínseco final), enquanto a CYP2C19 tem um menor envolvimento neste processo (10% do clearance intrínseco final). Esta contribuição relativa de CYP2C19 para o metabolismo de fenitoína pode, entretanto, aumentar no caso de uma maior concentração de fenitoína.
Devido aos sistemas de citocromos envolvidos na hidroxilação da fenitoína no fígado serem saturáveis à alta concentração sérica, um pequeno incremento na dose de fenitoína pode aumentar a meia-vida e produzir aumentos bastante substanciais nos níveis séricos quando estes estão iguais ou acima da faixa terapêutica máxima. O nível no estado de equilíbrio pode ser aumentado desproporcionalmente resultando em intoxicação decorrente do aumento da dose de 10% ou mais. O clearance de fenitoína foi prejudicado pelos inibidores da CYP2C9 tais como fenilbutazona e sulfafenazol. Pacientes que receberam inibidores da CYP2C19, tal como a ticlopidina, apresentaram clearance prejudicado.
A maior parte do fármaco é excretada na bile sob forma de metabólitos inativos, que são reabsorvidos do trato intestinal e eliminados na urina parcialmente por filtração glomerular e, principalmente, via secreção tubular. Menos de 5% da fenitoína é excretada na forma inalterada.
Na maioria dos pacientes mantidos à dose constante de uma formulação oral, os níveis séricos estáveis de fenitoína foram alcançados. Pode haver grande variabilidade entre os pacientes nos níveis séricos de fenitoína em doses equivalentes. Pacientes com níveis séricos baixos incomuns, podem não estar se adequando ao tratamento ou serem hipermetabolizadores de fenitoína. Níveis elevados incomuns resultam de disfunção hepática, deficiência enzimática congênita ou interações medicamentosas que resultam em interferências metabólicas. Os pacientes com grandes variações nos níveis séricos de fenitoína, apesar da dosagem padrão, representam uma dificuldade clínica. Nestes pacientes, a determinação dos níveis séricos pode ser particularmente benéfica. Quando a determinação dos níveis séricos for necessária, esta deve ser obtida pelo menos 7 a 10 dias após o início do tratamento, ou na alteração da dose, ou na adição ou retirada de outro fármaco do esquema. Desta forma, o estado de equilíbrio já terá se estabelecido. Os níveis mínimos obtidos imediatamente antes da próxima dose administrada ao paciente fornecem informações sobre a variação do nível sérico clinicamente efetivo e confirmam a permanência do paciente ao tratamento. Níveis máximos do fármaco, obtidos no momento esperado de concentração máxima, indicam um limiar individual para o aparecimento de reações adversas relacionadas à dose.
Interação Farmacocinética
A coadministração de nelfinavir comprimido (1,250 mg a cada 12 horas) com fenitoína cápsulas (300 mg uma vez ao dia) não alterou a concentração plasmática de nelfinavir. No entanto, a coadministração de nelfinavir reduz a AUC da fenitoína total e da fenitoína livre em 29% e 28%, respectivamente.
Características farmacológicas epelin
EPELIN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de EPELIN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com EPELIN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.