Resultados de eficácia etoxin

Vinte voluntários sadios, em um ensaio duplo-cego, controlado, de doses crescentes de etossuximida administrada uma vez ao dia ou 3 vezes ao dia foram analisados em um estudo de metabolismo. Steady-state plasmático e urinário foram proporcionais às doses e equivalentes, quer o regime posológico fosse uma ou três vezes ao dia. Os achados deste estudo reiteram a possibilidade de utilização da etossuximida em dose única diária. Estes achados podem ser utilizados tanto no manejo clínico dos pacientes, como na conduta da superdosagem.(Goulet JR, Kinkel AW, Smith TC Metabolism of ethosuximide. Clin Pharmacol Ther 1976 20(2): 213-8)
Outro estudo foi conduzido com 9 crianças com Epilepsia tipo pequeno mal para comparar os níveis plasmáticos da etossuximida após a administração de doses diárias fracionadas ou doses únicas. As crianças receberam as suas doses previamente estabelecidas de maneira fracionada por 4 semanas, em doses únicas matinais por 4 semanas e novamente em doses fracionadas por mais 4 semanas. Nenhuma das crianças apresentou crises de ausência durante todo o período do estudo. Três pacientes apresentaram crises epilépticas do tipo grande mal, mas não houve diferenças entre os regimes de doses. Os níveis plasmáticos durante o período de dose única aumentaram e diminuíram mais rapidamente do que nos períodos cujas doses foram fracionadas mas, na média, esses níveis se mantiveram em doses terapêuticas. A meia-vida da etossuximida foi de 29 horas. Por razões não compreendidas, os níveis plasmáticos foram menores no segundo período de fracionamento de dose do que nos outros períodos. Nenhum evento adverso grave foi relatado durante o estudo. Estes dados indicam que a etossuximida é clinicamente efetiva quando dada em dose única. Este esquema terapêutico oferece a vantagem da comodidade posológica podendo aumentar a adesão do paciente. (Bucharan RA, Kinkel AW, Turner JL, et al. Ethosuximide dosage regimens Clinical Pharmacology and Therapeutics 1975 19(2): 143-7)

Dois estudos prospectivos, randomizados sobre a eficácia da etossuximida foram publicados. Um foi o estudo de Browne e col. (1975) que avaliaram trinta e sete pacientes apresentando crises de ausência e sem tratamento prévio que foram medicados com etossuximida. As crises foram completamente controladas em 7 pacientes (19%); 90-100% de controle das crises foi obtido em 18 pacientes (49%) e 50-100% de controle foi obtido em 35 indivíduos (95%). O aumento da concentração plasmática da etossuximida foi proporcional à dose utilizada, mas a variabilidade das concentrações observadas torna impossível prever os níveis a serem atingidos de acordo com a dose administrada. A concentração plasmática média da etossuximida atingida foi entre 40 a 100 mµmol/ml. Pacientes com evidências de anormalidades do SNC responderam tão bem ou até melhor à etossuximida que pacientes sem tais evidências. A etossuximida não causou alterações na performance psicométrica e em 17 indivíduos melhorou tal variável. Não houve eventos adversos significativos que justificassem o abandono do tratamento. (Browne TR, Dreifuss FE, Dyken PR, et al. Ethosuximide in the treatment of absence (peptit mal) seizures. Neurology 1975 25(6): 515-24)
O outro foi o estudo de Sherwin e col. realizado para determinar se a resposta clínica a etossuximida variava com níveis séricos para que a “faixa terapêutica” da etossuximida fosse estabelecida. Neste estudo, 70 pacientes com crises de ausência típicas ou atípicas, já tratadas com etossuximida, foram observados em intervalos frequentes quanto aos níveis séricos medidos e com o ajustamento das doses se necessário. O número de pacientes que ficaram completamente livres de crises no início do estudo foi 47% e aumentou a 61% após monitoramento e ajuste das doses. O número de pacientes que ficaram livres das crises ou apresentaram apenas crises raras aumentou de 64% no início a 8 % após monitoramento. As concentrações plasmáticas efetivas variaram de 40 a 160 µg/ml. Este estudo observou os pacientes por um tempo longo como 2,5 anos o que aumenta a possibilidade de remissões espontâneas (mais do que resposta à droga).(Sherwin AL, Robb JP, Lechter M Improved controlo f epilepsy by monitoring plasma ethosuximide. Arch Neurol 1973 28(3): 178-81)
Sato e col. (1982) conduziram estudo randomizado, duplo-cego com quarenta e cinco pacientes com crises de ausência (18 masculinos; 25 femininos), entre 4 e 18 anos em dois grupos de tratamento: um primeiro grupo de pacientes sem tratamento prévio para crises de ausência e um segundo grupo com quadros refratários. Cada sequência terapêutica consistia de 6 semanas de tratamento com valproato ou etossuximida (período I), seguido de um cruzamento para etossuximida ou valproato por mais 6 semanas (período II). Pacientes sem tratamento prévio que obtiveram 100% de controle das crises ou aqueles com quadro refratário com pelo menos 80% de melhora, não foram submetidos ao cruzamento do estudo, permanecendo acompanhados por mais 3 meses em condição duplo-cega. As doses de valproato utilizadas foram de 15-20 mg/kg inicialmente, sendo aumentadas para 30 mg/kg após 5 dias, de acordo com a resposta terapêutica. A dose de etossuximida utilizada variou de 250 mg a 1500 mg/dia. Houve variação de doses entre os grupos de sujeitos sem tratamento prévio ou com quadros refratários. As medidas primárias de eficácia foram: frequência de crises e medidas de EEG. Nos pacientes sem tratamento prévio, houve controle total das crises em 85,7% no grupo do valproato e 44,5% com a etossuximida. Após o cruzamento do estudo todos os pacientes que passaram a receber a etossuximida tiveram um completo controle de suas crises. O mesmo ocorreu com o grupo do valproato. No grupo de pacientes refratários, observou-se um controle de pelo menos 80% das crises em 20 % dos pacientes tratados com o valproato e 28% com a etossuximida. No cruzamento para o segundo medicamento, neste grupo, 41,7% dos pacientes tratados com a etossuximida atingiram pelo menos 80% de controle das crises, enquanto que 20% dos utilizando valproato obtiveram a mesma resposta. Não houve eventos adversos graves durante o estudo. Concluiu-se a partir deste estudo que a etossuximida foi eficaz no tratamento do pequeno mal não apresentando diferença significativa do valproato. Portanto, neste estudo foi demonstrado que a etossuximida e valproato demonstraram ser igualmente efetivos em reduzir as descargas espícula-onda em pacientes com crises de ausência não tratados previamente, além de apresentar igual eficácia em atingir a remissão completa das crises.(Sato S, White BG, Penry JK, et al. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 1982 32(2): 157-63)
Glauser e cols. realizaram um estudo duplo-cego e randomizado para comparar a eficácia, a tolerabilidade e os efeitos neuropsicológicos de etossuximida, ácido valproico e lamotrigina em crianças com crises de ausência recém-diagnosticadas. Os medicamentos foram aumentados gradualmente até que a criança estive sem crises, até que a dose máxima permitida ou que a dose máxima tolerada fosse alcançada, ou se houvesse aparecimento de um critério de falha de tratamento. O desfecho primário foi a ausência de falha do tratamento após 16 semanas de terapia; o desfecho secundário foi a frequência de disfunção de atenção. Os efeitos diferenciais dos medicamentos foram determinados por meio de comparações dois a dois. Um total de 453 crianças foi incluído no estudo e os três grupos randomizados eram semelhantes com respeito às características demográficas: etossuximida (n=156), lamotrigina (n=149) e ácido valpróico (n=148).
Após 16 semanas de terapia, as taxas de ausência de falha de tratamento para etossuximida e ácido valproico foram semelhantes (53% e 58%, respectivamente) e superiores àquelas observadas com a lamotrigina (29%; P<0,001 para as comparações com etossuximida e ácido valpróico). Não foram observadas diferenças entre os três grupos de tratamento na frequência de descontinuações devido a eventos adversos. Disfunção de atenção foi mais comum com ácido valpróico que com etossuximida (49% versus 33%, respectivamente; P=0,03). Os autores concluíram que etossuximida e ácido valpróico são mais efetivos que a lamotrigina no tratamento de crianças com crises de ausência e que a etossuximida está associada com menos efeitos adversos sobre a atenção (Glauser TA et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362(9):790).
Callaghan e col. (1982) realizaram um estudo randomizado, prospectivo com 28 pacientes entre 1 e 15 anos de idade com crises de ausência, com 3 espículas-onda/seg ao EEG. comparando a etossuximida ou valproato sódico administrados em dois grupos de pacientes com crises de ausência por pelos menos 18 meses a 4 anos. O Grupo A (n=14) fez uso de etossuximida e o Grupo B (n=14) de valproato de sódio. O tempo de doença variou de 2-5 anos no Grupo A e de 3-6 anos no Grupo B.
Os participantes do estudo tinham entre 4-14 anos no Grupo A e 5-15 anos no Grupo B. Todos os pacientes possuíam crises de ausência típica sem nenhum outro tipo de ataque epiléptico associado. Nenhum dos pacientes fazia uso de outro medicamento anticonvulsivante, mesmo antes de iniciar o estudo. A dose de etossuximida utilizada foi de 250 mg/dia e do valproato 400 mg/dia, inicialmente. A posologia foi aumentada se necessário, segundo a resposta ao tratamento. O máximo de etossuximida que poderia ser utilizado seria de 1500 mg/dia e do valproato de sódio 2400 mg/dia. Níveis séricos dos anticonvulsivantes foram medidos. A resposta ao tratamento foi graduada como remissão completa (ausência de crise na telemetria de 6 horas em um intervalo de 6 meses); remissão parcial (redução de pelo menos 50% na frequência das crises na telemetria de 6 horas em um intervalo de 6 meses); ou ausência de remissão (redução menor que 50% na frequência das crises na telemetria de 6 horas em um intervalo de 6 meses). O período de seguimento dos pacientes variou de 18 meses a 4 anos (média de 3 anos). Os dois medicamentos se mostraram eficazes no tratamento das crises de ausência, não se observando diferenças entre os dois medicamentos. Dois pacientes que falharam na resposta com a etossuximida, responderam ao tratamento com valproato e um paciente que não respondeu ao valproato obteve melhora com a etossuximida. Um paciente desenvolveu pancreatite aguda com o valproato e outro desenvolveu um quadro de obesidade que só foi revertido com a substituição pela etossuximida. Na discussão deste estudo o autor cita outro comparativo entre o valproato e a etossuximida (Suzuki e col. 1972) no qual 35 pacientes foram acompanhados por 4 semanas. Os resultados deste ensaio também não demonstraram diferenças entre os dois medicamentos em pacientes com crises de ausência. Quanto aos níveis plasmáticos, concentrações de 280-560 µmol/l estão associadas ao controle ótimo das crises (Penry e col. 1972, Sherwin e col. 1973). Neste estudo, o controle das crises foi obtido com níveis entre 184-614 µmol/l. Segundo este ensaio clínico, portanto, o valproato de sódio e a etossuximida são igualmente eficazes, constituindo-se os fármacos de escolha no tratamento do pequeno mal epiléptico. (Callaghan N, O’Hare J, O’Driscoll D, et al. Comparative study of ethosuximide and sodium valproate in the treatment of atypical absence seizure (petit mal) Dev Med Child Neurol 1982 24(6): 830-6)