Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cegos, placebo- e ativo- controlados até mais de 2 anos de duração. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários eram maiores ou tinham 65 anos de idade. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 virgens de tratamento ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos1, 2,3.
No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com metformina, sulfonilureia ou tiazolidinediona, com insulina ou em combinação tripla com metformina e sulfonilureia conforme relevante redução clínica da HbA1c demonstrada ao término dos estudos (vide Tabela 1)1, 2, 4.
Em estudos clínicos, a magnitude das reduções da HbA1c com vildagliptina foi maior em pacientes com HbA1c iniciais mais elevadas.
Em um estudo de 52 semanas (LAF2309), a vildagliptina (100 mg/dia) reduziu os níveis iniciais de HbA1c em -1%comparado a -1,4% para a metformina (titulada a 2 g/dia). Pacientes tratados com vildagliptina relataram significativamente menor incidência de reações adversas gastrintestinais versus aqueles tratados com metformina1.
Em um estudo de 24 semanas (LAF2327), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à rosiglitazona (8 mg uma vez ao dia). As reduções médias foram de -1,1% com vildagliptina e -1,3% com rosiglitazona em pacientes com HbA1c inicial média de 8,7%. Pacientes recebendo rosiglitazona apresentaram um aumento médio de peso (+ 1,6 kg), enquanto aqueles recebendo vildagliptina não apresentaram ganho de peso (-0,3 kg). A incidência de edema periférico foi menor no grupo recebendo vildagliptina quando comparado ao grupo em rosiglitazona (2,1% vs. 4,1%, respectivamente)1.
Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1cinicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial >9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1c foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas5.
Em um estudo de longa duração de até mais de 2 anos (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4%com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1c foi similar aos valores iniciais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas6.
Em um estudo de longa duração de até mais de 2 anos (LAF2310), a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia). Após 2 anos, as reduções médias em HbA1c foram -0,5% para vildagliptina e - 0,6% para gliclazida. A vildagliptina apresentou menor ganho de peso (0,75 kg) e menos eventos hipoglicêmicos (0,7%) comparada à gliclazida (1,6 kg e 1,7%, respectivamente)7.
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1cforam de -0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 kg comparado ao ganho de peso de +1,4 com gliclazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram 2 ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)8.
Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia inicial em pacientes que nunca tomaram os fármacos, foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com outra monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1c em -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1cobservada em pacientes com linha de base ≥10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)9.
Em um estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, a vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) reduziu a HbA1cem -0,74% a partir de um valor inicial médio de 7,9% em pacientes com insuficiência renal moderada e -0,88% de um valor inicial médio de 7,7% em pacientes com insuficiência renal grave. A vildagliptina reduziu significativamente a HbA1c quando comparada ao placebo (reduções em pacientes com insuficiência renal moderada e grave no grupo placebo foram -0,21% e -0,32%, respectivamente, a partir de valores iniciais semelhantes)10.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável basal ou pré- misturada de insulina (dose diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina concomitante. Vildagliptina em combinação com insulina diminuiu significativamente a HbA1c comparado ao placebo: Na população geral, a redução média do placebo ajustado de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,72%.Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante, a redução média do placebo ajustado de HbA1c foi -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente. Alterações no peso corpóreo foram de +0,2 kg e -0,7 kg nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente11.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4 mg diários). Vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA1c comparada com o placebo: a redução média do placebo ajustado de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,76%12.
Tabela 1 – Principais resultados de eficácia dos estudos placebo-controlados com vildagliptina em monoterapia e em terapia combinada (eficácia primária na população de intenção de tratamento - ITT)
Estudos placebocontroladosem monoterapia | HbA1C inicial média (%) | Variação da HbA1Cinicial (%) versus semana24 | Variação média placebocorrigidada HbA1C inicial (%) versus semana24 (IC 95%) |
Estudo 2301:vildagliptina 50 mg, umavez ao dia (N=104) | 8,2 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
Estudo 2301:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia (N=90) | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
Estudo 2384:vildagliptina 50 mg, umavez ao dia (N=84) | 8,3 | -0,5 | -0,5* (-0,9, -0,1) |
Estudo 2384:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia (N=79) | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1, -0,4) |
* p < 0,05 para comparação versus placebo | |||
Estudos em terapiacombinada | |||
Estudo 2303:vildagliptina 50 mg, umavez ao dia + metformina(N=143) | 8,4 | -0,5 | -0,7* (-1,0, -0,5) |
Estudo 2303:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia +metformina (N=143) | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4, -0,8) |
Estudo 2305:vildagliptina 50 mg, umavez ao dia + glimepirida(N=132) | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9, -0,4) |
Estudo 2304:vildagliptina 50 mg, umavez ao dia + pioglitazona(N=124) | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,7, -0,2) |
Estudo 2304:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia +pioglitazona (N=136) | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9, -0,4) |
Estudo 2311:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia + insulina(N=125) | 8,5 | -0,5 | -0,3* (-0,5, -0,0) |
Estudo 23135:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia + insulina | 8,8 | -0,8 | -0,7* (-0,9, -0,5) |
Estudo 23152:vildagliptina 50 mg, duasvezes ao dia +metformina + glimepirida(N=152) | 8,8 | -1,0 | -0,8* (-1,0, -0,5) |
* p < 0,05 vs placebo ou placebo + tratamento prévio |