Sangramento irregular e confiabilidade reduzida poderão ocorrer quando os anticoncepcionais forem administrados concomitantemente com outros medicamentos como os anticonvulsivantes, barbitúricos, antibióticos (por exemplo, tetraciclina, rifampicina, etc.), determinados laxantes e, possivelmente, produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum (erva de São João ou St. John’s wort). Em diabéticas, os anticoncepcionais orais podem diminuir a tolerância à glicose e aumentar as necessidades de insulina ou outros medicamentos antidiabéticos.
Os anticoncepcionais orais podem interferir no metabolismo oxidativo do diazepam e clordiazepóxido, provocando acumulação plasmática dos mesmos. Os estrógenos podem provocar diminuição da resposta a agentes antidepressivos tricíclicos e aumento na incidência de efeitos secundários tóxicos desses medicamentos. Os anticoncepcionais orais podem alterar a potencialidade dos corticoides (betametasona, dexametasona e hidrocortisona). O uso de inibidores de protease (antirretrovirais) pode afetar a eficácia contraceptiva. O consumo de álcool durante o uso anticoncepcionais orais causa diminuição do metabolismo do álcool, prolongando os efeitos do mesmo.