Em circunstâncias normais, as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona após dose intranasal são muito baixas, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem e ao alto clearance sistêmico mediado pelo citocromo P450 3A4 no fígado e no intestino. Portanto, são pouco prováveis as interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas por este medicamento.
Um estudo de interação medicamentosa em indivíduos sadios demonstrou que o ritonavir (um inibidor potente do citocromo P450 3A4) pode aumentar largamente a concentração plasmática do propionato de fluticasona, o que resulta em reduções significativas da concentração de cortisol no soro. Durante o uso pós-comercialização, houve relatos de interações medicamentosas clinicamente significativas em pacientes que receberam propionato de fluticasona e ritonavir intranasal ou inalatório, o que causou efeitos sistêmicos dos corticosteroides, inclusive Síndrome de Cushing e supressão adrenal. Portanto, o uso de propionato de fluticasona e de ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente supere o risco dos efeitos colaterais sistêmicos dos corticosteroides.
Estudos demonstraram que outros inibidores do citocromo P450 3A4 produzem aumentos discretos (eritromicina) e menores (cetoconazol) na exposição sistêmica ao propionato de fluticasona, sem reduções significativas das concentrações de cortisol no soro. Deve-se ter cautela ao coadministrar potentes inibidores do citocromo P450 3A4 (como cetoconazol), pois há um potencial aumento da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.