Características farmacológicas fosamax d

FARMACOLOGIA CLÍNICA
FOSAMAX® D contém alendronato de sódio e colecalciferol (vitamina D3).

Alendronato de sódio
O alendronato de sódio é um bisfosfonato que atua como um potente inibidor específico da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, que se ligam à hidroxiapatita encontrada no osso.

Colecalciferol
O colecalciferol (vitamina D3) é um secosterol que é o precursor natural do hormônio regulador de cálcio calcitriol(1,25-diidróxi-vitamina D3).

Mecanismo de ação:
Alendronato de sódio
No nível celular, o alendronato mostra deposita-se preferencialmente nos locais de reabsorção óssea, especificamente sob os osteoclastos. Os osteoclastos aderem normalmente à superfície óssea, porém, não apresentam a borda enrugada, indicativa de reabsorção ativa. O alendronato não interfere com o recrutamento ou a fixação dos osteoclastos, mas inibe a atividade dos osteoclastos.

Colecalciferol
A vitamina D3 é produzida na pele por conversão fotoquímica do 7-diidrocolesterol à pré-vitamina D3 pela luz ultravioleta. Essa conversão é seguida por isomerização não enzimática à vitamina D3. Na ausência de exposição adequada à luz solar, a vitamina D3 é um nutriente essencial. A vitamina D3 da pele e a vitamina D3 proveniente da ingestão alimentar (absorvida pelos quilomícrons) são convertidas a 25-hidroxivitamina D3 no fígado. A conversão ao hormônio ativo mobilizante de cálcio 1,25-diidróxi-vitamina D3(calcitriol) nos rins é estimulada tanto pelo paratormônio como pela hipofosfatemia. A ação principal da 1,25-diidroxivitamina D3 é a de aumentar a absorção intestinal tanto do cálcio como do fosfato, bem como regular os níveis séricos de cálcio, a excreção renal de cálcio e de fosfato, a formação óssea e a reabsorção óssea.
A vitamina D3 é necessária para a formação normal dos ossos. A insuficiência de vitamina D se desenvolve quando a exposição à luz solar e a ingestão alimentar são inadequadas. A insuficiência
está associada ao balanço negativo de cálcio, à perda óssea e ao aumento do risco de fratura esquelética. Nos casos graves, a deficiência resulta em hiperparatireoidismo secundário, hipofosfatemia, fraqueza muscular proximal e osteomalácia, além de aumento do risco de quedas e de fraturas em indivíduos com osteoporose. A suplementação de vitamina D reduz estes riscos e suas consequências.

Absorção:
Alendronato de sódio
Comparativamente a uma dose de referência administrada por via intravenosa, a biodisponibilidade do alendronato, em mulheres, foi de 0,64% com doses entre 5 e 70 mg, administradas por via oral após uma noite de jejum e duas horas antes de um desjejum padrão. A biodisponibilidade em homens (0,6%) foi semelhante. O alendronato do comprimido de FOSAMAX® D (70 mg/ 2.800 UI), o do FOSAMAX ® D (70 mg/5.600 UI) e o do comprimido de FOSAMAX® (alendronato de sódio), MSD 70 mg são bioequivalentes. A biodisponibilidade diminuiu de modo equivalente (aproximadamente 40%) quando o alendronato foi administrado uma hora ou meia hora antes de um desjejum padrão. Nos estudos de osteoporose, FOSAMAX® foi eficaz quando administrado pelo menos 30 minutos antes da primeira alimentação ou da ingestão do primeiro líquido do dia.
A biodisponibilidade foi desprezível quando o alendronato foi administrado junto ou até duas horas depois de um desjejum padrão. A administração concomitante do alendronato com café ou suco de laranja reduz a biodisponibilidade em aproximadamente 60%.

Colecalciferol
Em seguida à administração de FOSAMAX® D (70 mg/ 2.800 UI), realizada após jejum noturno e duas horas antes de uma refeição padrão, a área média sob a curva de concentração sérica em relação ao tempo (AUC0-120 h) para a vitamina D3 (não ajustada para níveis endógenos de vitamina D3) foi de 296,4 ng-h/mL. A média da concentração sérica máxima (Cmáx) da vitamina D3 foi de 5,9 ng/mL e o tempo mediano para a concentração sérica máxima (Tmáx) foi de 12 horas. Após a administração de FOSAMAX® D (70 mg/5.600 UI), depois de jejum noturno e duas horas antes de uma refeição, a área média sob a curva de concentração sérica em relação ao tempo (AUC0-80 hs) para vitamina D3 (não ajustada para níveis endógenos de vitamina D3) foi de 490,2 ng-h/mL. A concentração sérica máxima média (Cmáx) de vitamina D3 foi de 12,2 ng/mL e o tempo mediano para a concentração sérica máxima (Tmáx) foi de 10,6 horas. A biodisponibilidade vitamina D3 no FOSAMAX® D (70 mg/2.800 UI) e FOSAMAX® D (70 mg/5.600 UI) é semelhante à de uma dose igual de vitamina D3 administrada isoladamente.

Distribuição: Alendronato de sódio
Estudos em ratos mostraram que o alendronato distribui-se transitoriamente nos tecidos moles após a administração intravenosa de 1 mg/kg, mas é rapidamente redistribuído nos ossos ou excretado na urina. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio, exclusivo do osso, é de, no mínimo, 28 litros em humanos. As concentrações plasmáticas do composto após doses terapêuticas por via oral são muito baixas para detecção analítica (menores que 5 ng/mL). A taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 78%.

Colecalciferol
Após a absorção, a vitamina D3 entra no sangue como parte dos quilomícrons. A vitamina D3 distribui-se rapidamente principalmente para o fígado, onde é metabolizada em 25-hidroxivitamina D3, a principal forma de armazenamento. Quantidades menores distribuem-se para os tecidos adiposos e musculares, sendo armazenadas na forma de vitamina D3 nestes locais para liberação posterior para a circulação. A vitamina D3 circulante liga-se à proteína de ligação da vitamina D.

Metabolismo: Alendronato de sódio
Não há evidência de que o alendronato seja metabolizado por animais ou por seres humanos.

Colecalciferol
A vitamina D3 é rapidamente metabolizada por hidroxilação no fígado a 25-hidroxivitamina D3, e é subsequentemente metabolizada nos rins a 1,25-diidroxovitamina D3, que representa a forma biologicamente ativa. Antes da eliminação, ocorre hidroxilação adicional. Uma pequena porcentagem de vitamina D3 sofre glicuronidação antes da eliminação.

Eliminação: Alendronato de sódio
Após administração de uma dose intravenosa de alendronato marcado com [14C], aproximadamente 50% da radioatividade foi excretada na urina em 72 horas e pouca ou nenhuma radioatividade foi recuperada nas fezes. Após a administração de uma dose intravenosa de 10 mg, a depuração renal de alendronato foi de 71 mL/min e a depuração sistêmica não excedeu 200 mL/min. As concentrações plasmáticas caíram mais de 95% em 6 horas após administração intravenosa. Estima-se que a meia-vida terminal em humanos exceda 10 anos, refletindo a liberação de alendronato do esqueleto.

Colecalciferol
Quando a vitamina D3 radioativa foi administrada a indivíduos saudáveis, a excreção urinária média de radioatividade, após 48 horas, foi de 2,4% e a excreção média de radioatividade nas fezes, após 4 dias, foi de 4,9%. Em ambos os casos, a radioatividade média excretada foi quase exclusivamente na forma de metabólitos da medicação original. A meia-vida média da vitamina D3 sérica, após uma dose oral de FOSAMAX® D (70 mg/2.800 UI), é de aproximadamente 24 horas.