Propriedades Farmacodinâmicas
O fluconazol, um agente antifúngico triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.
A administração oral e intravenosa de fluconazol de monstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; por
Cryptococcus neoformans, incluindo infecções intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.
Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies deCandida, que não a C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.
O fluconazol é altamente específico para as enzimasdependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de 50 mg de fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteroides em mulheres em idade reprodutiva. O fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significativo os níveis de esteroides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o fluconazol, em dose única ou doses múltiplas de 50 mg, não afeta o metabolismo da mesma.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral.
Após administração oral, o fluconazol é bem absorvi do e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à do se. Após 4-5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).
A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do vo lume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).
O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Altas concentrações de fluconazol na pele, acima da s concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g .
A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. Oclearance do fluconazol é proporcional aoclearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.
A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.
Farmacocinética em Crianças
Os seguintes dados farmacocinéticos foram relatados em crianças:
Idade estudada | Dose (mg/kg) | Meia-vida (horas) | AUC (mcg.h/mL) |
11 dias – 11 meses | Única – IV 3 mg/kg | 23,0 | 110,1 |
9 meses – 13 anos | Única – Oral 2 mg/kg | 25,0 | 94,1 |
9 meses – 13 anos | Única – Oral 8 mg/kg | 19,5 | 362,5 |
5 – 15 anos | Múltipla – IV 2 mg/kg | 17,4* | 67,4* |
5 – 15 anos | Múltipla – IV 4 mg/kg | 15,2* | 139,1* |
5 – 15 anos | Múltipla – IV 8 mg/kg | 17,6* | 196,7* |
Idade média de 7 anos | Múltipla – Oral 3mg/kg | 15,5* | 41,6 |