Propriedades Farmacodinâmicas
Hipertil® é uma associação de delapril, inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e do manidipino, um cálcio-antagonista di-hidropiridínico com atividade anti-hipertensiva e com propriedades nefroprotetoras.
A associação destes princípios ativos, através de mecanismos de ação complementares, produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, reduzindo a pressão arterial de modo superior aos componentes isolados.
Delapril determina o efeito anti-hipertensivo pela inibição da enzima de conversão da Angiotensina I em Angiotensina II. Devido à lipofilia do composto, a inibição ocorre principalmente ao nível da parede vascular. Delapril diminui a resistência periférica e aumenta a eliminação de sódio e água por bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Manidipino, cuja característica fundamental é a longa duração da atividade anti-hipertensiva, manifesta uma elevada seletividade vascular pelo aparelho renal, com aumento do fluxo sanguíneo renal, redução da resistência vascular das arteríolas glomerulares aferente e eferente e consequente diminuição da pressão intraglomerular. Os efeitos benéficos sobre a hemodinâmica renal permitem a manutenção da fração de filtração glomerular a longo prazo. Esta característica se integra com a propriedade diurética, devido à inibição da reabsorção hídrica e de sódio ao nível tubular.
Em estudos de patologia experimental, o manidipino determina, com uma dose apenas, um efeito protetor contra o desenvolvimento de dano glomerular da hipertensão e sobre a formação da lesão aterosclerótica.
A associação dos dois princípios ativos produziu, em estudos farmacodinâmicos, efeitos anti- hipertensivos de potência e duração significativamente mais elevados do que os componentes isolados. Em pacientes hipertensos, a redução clinicamente significante da pressão arterial permanece por 24 horas após uma única dose diária.
Nos estudos clínicos, Hipertil® manifestou atividade anti-hipertensiva superior aos componentes isolados. Em pacientes não controlados adequadamente pela monoterapia com inibidores da ECA ou com cálcio-antagonistas, a associação de delapril e manidipino determinou redução clinicamente importante da pressão arterial sistólica e diastólica (-16/-10 mmHg). O efeito anti-hipertensivo do Hipertil® se mantém no tratamento a longo prazo. A diminuição da pressão arterial não induz um aumento clinicamente relevante da frequência cardíaca, nem a curto nem a longo prazo.
Propriedades Farmacocinéticas
Os estudos farmacocinéticos demonstraram que delapril, após rápida absorção no trato gastrintestinal, é metabolizado na forma ativa delapril-diácido (M-I) e 5-hidroxi-delapril-diácido(M-III).
O principal metabólico sérico é o M-I, seguido do M-III, enquanto que os níveis séricos de M-II, um metabólito cíclico inativo, e de delapril inalterado são reduzidos. O metabólito M-I apresenta, com relação às outras espécies circulantes, os mais elevados valores de concentração sanguínea com um tempo de pico de cerca de 1,3 – 1,6 h.
A absorção de delapril não é influenciada pela presença de alimento no trato gastrintestinal. Delapril e M-I se ligam às proteínas séricas humanas numa média superior a 95%. O produto é eliminado em cerca de 60% na urina de 24 horas, prevalentemente sob a forma dos metabólitos M-I e M-III e em mínima quantidade como delapril inalterado e M-II. A excreção fecal parece complementar a urinária. A administração repetida não dá lugar ao fenômeno de acúmulo de delapril e dos metabólitos.
Após administração oral, o manidipino apresenta um pico de concentração plasmática em 2 – 3,5 h, e está sujeito a um efeito de primeira passagem. A ligação com as proteínas plasmáticas é de 99%. O produto se distribui amplamente nos tecidos e é intensamente metabolizado, principalmente ao nível hepático. A eliminação ocorre prevalentemente por via fecal (63%) e parcialmente pela via urinária (31%). Após administração repetida, não se verifica acúmulo. A absorção gastrintestinal do manidipino é aumentada pela presença de alimento no trato digestivo.
A administração concomitante de delapril e manidipino não evidenciou interferência recíproca sobre as características farmacocinéticas dos componentes isolados. A administração repetida dos dois princípios ativos em associação não deu lugar ao fenômeno de acúmulo.
DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA
Os resultados dos estudos de toxicidade por administração repetida em ratos e em cães evidenciaram adequadas margens de segurança em relação às doses terapêuticas recomendadas.
A manifestação de tosse observada, imputável à exacerbação dos efeitos farmacológicos, corresponde ao verificado com os componentes isolados, excluindo interação toxicológica.
Os estudos de reprodução conduzidos em ratos e em coelhos demonstraram a ausência de efeitos teratogênicos.
Não foram encontradas alterações sobre a função reprodutiva nem sobre o desenvolvimento fetal com doses amplamente superiores às da exposição clínica.
O produto não evidenciou atividade mutagênica e é desprovido de potencial carcinogênico.
Características farmacológicas hipertil
HIPERTIL com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de HIPERTIL têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com HIPERTIL devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.