Em alguns ensaios clínicos, a administração concomitante de diltiazem e digoxina resultou num aumento da concentração plasmática da última, em torno de 20% a 50%, principalmente por diminuição do clearance renal de digoxina. Em outros ensaios, esta elevação não foi evidenciada, sendo a associação bem tolerada. É importante estar atento ao aparecimento de sinais de toxicidade digitálica, para então se reduzir a dose de digoxina. A associação com antiinflamatórios não-hormonais, especialmente a indometacina, pode
antagonizar o efeito do diltiazem. Na associação com outros anti-hipertensivos pode ocorrer potencialização dos seus efeitos. A administração concomitante de betabloqueadores pode resultar numa soma de efeitos sobre a condução cardíaca, levando a bloqueio atrioventricular significativo e assistolia. Também pode ocorrer hipotensão severa e insuficiência cardíaca, principalmente nos pacientes com baixa performance miocárdica. A monitorização da frequência cardíaca, pressão arterial e atenção aos sinais clínicos de insuficiência cardíaca são fundamentais nesses pacientes. Há relatos de interferência do diltiazem no metabolismo hepático da ciclosporina e da carbamazepina, precipitando o aparecimento de nefrotoxicidade e neurotoxicidade, respectivamente. No uso concomitante de cimetidina pode ocorrer elevação dos níveis plasmáticos de pico do diltiazem. Associados ao uso de anestésicos, os antagonistas dos canais de cálcio podem potencializar a depressão da contratilidade cardíaca, condutividade e automaticidade, assim como a vasodilatação. Desta maneira, o uso concomitante de anestésicos e antagonistas do cálcio devem ser cuidadosamente dosados.