Existe interação de Hypericum perforatum com ciclosporina, anticoagulantes cumarínicos, anticoncepcionais orais, teofilina, digoxina, indinavir e possivelmente outros agentes inibidores da protease e transcriptase reversa, prejudicando o efeito destes. Isto ocorre devido à indução pelo Hypericum perforatum da via metabólica envolvendo o citocromo P450. A utilização de Hypericum perforatum concomitantemente a antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e inibidores da IMAO poderá causar Síndrome Serotoninérgica. Não é recomendado utilizar Hypericum perforatum com drogas fotossensibilizantes como clorpromazina ou tetraciclina. Em estudos farmacológicos o extrato de Hypericum perforatum não demonstrou interação com o álcool, porém sabe-se que o álcool pode piorar o quadro depressivo. Não foi avaliada a interação de Hypericum perforatum com alimentos ricos em tiramina.