O itraconazol é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do itraconazol. De maneira semelhante, o itraconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que compartilham desta via metabólica. O itraconazol é um inibidor potente da CYP3A4 e inibidor da glicoproteína-P. Durante o uso concomitante com outro medicamento, recomenda-se que a respectiva bula seja consultada quanto às informações relacionadas à via metabólica e à possível necessidade de ajusta r as doses.
Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de itraconazol
Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais como o hidróxido de alumínio ou supressores da secreção ácida, como antagonistas de receptores H2 e inibidores de bomba de prótons) prejudicam a absorção do itraconazol das cápsulas. Recomenda-se que estes medicamentos sejam usados com cautela quando são coadministrados com itraconazol cápsulas:
-É recomendado que o itraconazol seja administrado com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético a base de cola) durante o tratamento concomitante com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.
-É recomendado que os medicamentos que neutralizam a acidez (como hidróxido de alumínio) sejam administrados pelo menos 1
hora antes ou 2 horas após a administração de ITRASPOR®.
-Durante a administração concomitante, recomenda-se que a atividade antifúngica seja monitorada e que a dose de itraconazol seja aumentada, se necessário.
A administração concomitante de itraconazol com indutores enzimáticos potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade de itraconazol e hidróxi-itraconazol em tal extensão que a eficácia pode ser reduzida. Por exemplo:
-Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina;
-Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína;
-Antivirais: efavirenz, nevirapina.
Portanto, a administração de indutores enzimáticos potentes da CYP3A4 com o itraconazol não é recomendada. Recomenda-se que o uso destes medicamentos seja evitado a partir de duas semanas antes e durante o tratamento com itraconazol, exceto se os benefícios superarem o risco de potencial redução d a eficácia do itraconazol. Durante a administração concomitante, é recomendável monitorar a atividade antifúngica e, se necessário, aumentar a dose de itraconazol.
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de itraconazol
Os inibidores potentes de CYP3A4 podem aumentar a biodisponibilidade do itraconazol. Por exemplo:
-Antibacterianos: ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina;
-Antivirais: darunavir potencializado com ritonavir, fosamprenavir potencializado com ritonavir, indinavir, ritonavir; Recomenda-se que estes medicamentos sejam utilizados com cautela quando coadministrados com itraconazol cápsulas. Recomenda-se que os pacientes que precisam tomar itraconazol concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 sejam monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas do aumento ou prolongamento dos efeitos farmacológicos do itraconazol e, se necessário, a dose de itraconazol pode ser diminuída. Quando apropriado, recomenda-se determinar as concentrações plasmáticas do itraconazol.
Medicamentos que podem ter sua concentração plasmática aumentada pelo itraconazol
O itraconazol e seu principal metabólito, hidróxi-itraconazol, podem inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e podem inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P, o que pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos e/ou de seus metabólitos ativos quando eles são administrados com o itraconazol. Estas concentrações plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar tantos os efeitos terapêuticos como os efeitos adversos destes medicamentos. Os medicamentos metabolizados pela CYP3A4 conhecidos por prolongarem o intervalo QT podem ser contraindicados com o itraconazol, pois tal combinação pode levar a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de Torsade de Pointes, uma arritmia potencialmente fatal. Uma vez que o tratamento seja interrompido, as concentrações plasmáticas do itraconazol diminuem para níveis quase indetectáveis dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Em pacientes com cirrose hepática ou em indivíduos recebendo inibidores da CYP3A4, o declínio das concentrações plasmáticas pode ser ainda mais gradual. Isto é particularmente importante ao iniciar o tratamento com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo itraconazol.
As interações medicamentosas são classificadas como se segue:
- “Contraindicado”: Sob nenhuma circunstância coadministrar o medicamento com o itraconazol e até duas semanas após a descontinuação do tratamento com itraconazol.
- “Não recomendado”: É recomendado que o uso do medicamento seja evitado durante e até duas semanas após a descontinuação do tratamento com itraconazol, exceto se os benefícios superarem os riscos potencialmente aumentados de efeitos colaterais. Se não for possível evitar a coadministração, recomenda-se monitoramento clínico dos sinais ou sintomas de efeitos aumentados, prolongados ou adversos do medicamento com o qual interagiu e sua dose deve ser reduzida ou interrompida, se necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam mensuradas.
- “Uso com cautela”: O monitoramento cuidadoso é recomendado quando o medicamento é coadministrado com itraconazol. Neste caso, é recomendado que os pacientes sejam monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de efeitos aumentados, prolongados ou adversos do medicamento com o qual interagiu e sua dose seja reduzida, se necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam mensuradas.
Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo itraconazol, apresentados por classe terapêutica com a recomendação em relação à administração concomitante com itraconazol:
Classe terapêutica | Contraindicado | Não recomendado | Uso com cautela |
Alfabloqueadores | - | tansulosina | - |
Analgésicos | Levacetilmetadol(levometadil), metadona | fentanila | alfentanila, buprenorfina IV esublingual, oxicodona,sufentanila |
Antiarrítmicos | disopiramida, dofetilida,dronedarona, quinidina | - | digoxina |
Antibacterianos | telitromicina em pacientescom insuficiência renal severaou insuficiência hepáticasevera | rifabutinaa | telitromicina |
Anticoagulantes eantiagregantesplaquetários | ticagrelor | apixabana, rivaroxabana | cumarínicos, cilostazol,dabigatrana |
Anticonvulsivantes | - | carbamazepinaa | - |
Antidiabéticos | - | - | repaglinida, saxagliptina |
Anti-helmínticos eantiprotozoários | halofantrina | - | praziquantel |
Anti-histamínicos | astemizol, mizolastina,terfenadina | - | bilastina, ebastina |
Medicamentos paraenxaqueca | alcaloides do Ergot, comodihidroergotamina,ergometrina (ergonovina),ergotamina, metilergometrina(metilergonovina) | - | eletriptana |
Antineoplásicos | irinotecano | axitinibe. dabrafenibe,dasatinibe, ibrutinibe,nilotinibe, sunitinibe,trabectedina | bortezomibe, bussulfano,docetaxel, erlotinibe,gefitinibe, imatinibe,ixabepilona, lapatinibe,ponatinibe, trimetrexato,alcaloides da vinca |
Antipsicóticos, ansiolíticos ehipnóticos | lurasidona, midazolam oral,pimozida, sertindol, triazolam | - | alprazolam, aripiprazol,brotizolam, buspirona,haloperidol, midazolam IV,perospirona, quetiapina,ramelteon, risperidona |
Antivirais | - | simeprevir | maraviroque, indinavirb,ritonavirb, saquinavir |
Betabloqueadores | - | - | nadolol |
Bloqueadores de canal decálcio | bepridil, felodipino,lercanidipino, nisoldipino | - | Outras di-hidropiridinas,verapamil |
Medicamentoscardiovasculares, diversos | ivabradina, ranolazina | Alisquireno, sildenafila para otratamento de hipertensãopulmonar | bosentana, riociguate |
Diuréticos | eplerenona | - | - |
Medicamentos gastrintestinais | Cisaprida, domperidona | - | aprepitanto |
Imunossupressores | - | everolimo | budesonida, ciclesonida,ciclosporina, dexametasona, fluticasona,metilprednisolona,rapamicina (tambémconhecida como sirolimo),tacrolimo, tensirolimo |
Medicamentos reguladores delipídeos | lovastatina, sinvastatina | - | atorvastatina |
Medicamentos respiratórios | - | salmeterol | - |
ISRS, antidepressivos etricíclicos e relacionados | - | - | reboxetina |
Medicamentos urológicos | fesoterodina, em pacientescom insuficiência renal ouhepática moderada a severa,solifenacina em pacientescom insuficiência renal ouhepática moderada a severa | darifenacina, vardenafila | fesoterodina, imidafenacina,oxibutina, sildenafila para otratamento de disfunçãoerétil, solifenacina, tadalafila,tolterodina |
Outros | colchicina em indivíduos cominsuficiência renal ouhepática | Colchicina, conivaptana,tolvaptana | alitretinoína (formulaçãooral), cinacalcete,mozavaptana |