Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
Levemir® é um análogo de insulina basal solúvel de longa ação com uma duração de efeito prolongada e usada como uma insulina basal. O perfil de tempo de ação de Levemir® é significantemente menos variável que o da insulina NPH e insulina glargina (Tabela 2).
Tabela 2. Variabilidade intraindividual do perfil do tempo de ação da insulina detemir, insulina NPH e insulina glargina.
| Desfecho farmacodinâmico | Variância de Levemir® | Variância da insulina NPH | Variância da insulina glargina |
| AUCGIR, 0-24h | 0,074 | 0,466 | 0,231 |
| GIRmax | 0,053 | 0,209 | 0,130 |
A ação prolongada de Levemir® é mediada pela forte auto-associação das moléculas de insulina detemir no local da injeção e ligação de albumina pela cadeia lateral de ácido graxo. A insulina detemir é mais vagarosamente distribuída para tecidos periféricos alvos comparado com insulina NPH. Esses mecanismos combinados de protração fornecem um perfil de ação e absorção mais reprodutível de Levemir® comparado com insulina NPH.
Parâmetros farmacodinâmicos para Levemi e NPH
Levemir
Duração da ação (hr) GIRmax (mg/kg/min)
†Valores estimados
Tempo desde a injeção da insulina (horas)
Levemir….. 0,2 U/kg 0,3 U/kg . . . .0,4 U/kg
Figura 1 Perfil de atividade de Levemir® em pacientes com diabetes tipo 1
A duração de ação é de até 24 horas dependendo da dose, proporcionando a possibilidade de administração de uma ou duas vezes ao dia. Se for administrada duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio ocorrerá após 2-3 administrações de dose. Para doses no intervalo de 0,2 – 0,4 U/kg, Levemir® exerce mais de 50% de seu efeito máximo a partir de 3-4 horas e até aproximadamente 14 horas após a administração da dose.
A proporcionalidade de dose em resposta farmacodinâmica (efeito máximo, duração de ação, efeito total) é observada após administração subcutânea.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A concentração sérica máxima é alcançada entre 6 e 8 horas após administração.
Quando administrada duas vezes ao dia, as concentrações séricas do estado de equilíbrio são alcançadas após 2-3administrações de dose. A variação intrapaciente na absorção é mais baixa em Levemir® que em outras preparações de insulina basal.
Distribuição
Um volume aparente de distribuição para Levemir® (aproximadamente 0,1 L/kg) indica que uma fração alta de insulina detemir está circulando no sangue.
Os resultados dos estudos in vitro e in vivo de ligação de proteína demonstram que não há nenhuma interação clinicamente relevante entre insulina detemir e ácidos graxos ou outros medicamentos ligados à proteína.
Metabolismo
A degradação de Levemir® é similar a da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.
Eliminação
A meia-vida depois da administração subcutânea é determinada pela taxa de absorção do tecido subcutâneo. A meia-vida fica entre 5 e 7 horas dependendo da dose.
Linearidade
A proporcionalidade de dose em concentrações séricas (concentração máxima, extensão de absorção) é observada após administração subcutânea na faixa da dose terapêutica.
Não há nenhuma diferença clinicamente relevante entre os sexos nas propriedades farmacocinéticas de Levemir®.
População especial
As propriedades farmacocinéticas de Levemir® foram investigadas em crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos) e comparadas com as de adultos com diabetes tipo 1. Não houve nenhuma diferença nas propriedades farmacocinéticas.
Não houve nenhuma diferença clinicamente relevante na farmacocinética de Levemir® entre pessoas jovens e idosas ou entre pessoas com insuficiência renal ou hepática e pessoas saudáveis.
Dados de segurança pré-clínicos
Testes in vitro em linhagens celulares humanas que investigaram a ligação aos receptores de insulina e de IGF-1 mostraram que a insulina detemir tem uma afinidade reduzida para ambos receptores, assim como um efeito reduzido no crescimento de células comparado à insulina humana.
Dados não clínicos não revelaram nenhum risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.