Propriedades Farmacodinâmicas
O lisinopril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Ele inibe a enzima conversora da angiotensina (ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I ao peptídeo vasoconstritor, angiotensina II. A angiotensina II estimula também a secreção de aldosterona pelo córtex da adrenal. A inibição da ECA resulta em concentrações diminuídas de angiotensina II, as quais resultam em diminuição da atividade vasopressora e redução da secreção de aldosterona. A diminuição tardia da aldosterona pode resultar em um aumento da concentração sérica de potássio.
Acredita-se que o mecanismo pelo qual o lisinopril diminui a pressão arterial é principalmente a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Entretanto, o lisinopril é eficaz na redução da pressão arterial mesmo em pacientes hipertensos com baixa renina. A ECA é idêntica à cininase II, enzima que degrada a bradicinina. Ainda não está elucidado se níveis aumentados de bradicinina, um potente peptídeo vasodilatador, exercem papel importante sobre os efeitos terapêuticos do lisinopril.
É sabido que a ECA está presente no endotélio e que a atividade aumentada da ECA em pacientes diabéticos, que resulta na formação de angiotensina II e destruição de bradicinina, potencializa os danos ao endotélio causados por hiperglicemia. Os inibidores da ECA, incluindo lisinopril, inibem a formação de angiotensina II e a degradação da bradicinina, melhorando consequentemente a disfunção endotelial.
Os efeitos de lisinopril na taxa de excreção urinária de albumina e na progressão de retinopatia em pacientes diabéticos são mediados pela redução na pressão sanguínea, bem como pelo mecanismo direto nos tecidos retinal e renal.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: Após administração oral de lisinopril, o pico de concentração sérica ocorre em cerca de 7 horas, apesar de haver uma tendência a um pequeno retardo no tempo para alcançar o pico de concentração sérica em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Baseado na recuperação urinária, a extensão média de absorção de lisinopril é de aproximadamente 25%, com variações entre os pacientes (6-60%) em todas as doses testadas (5-80mg). A biodisponibilidade absoluta é reduzida em aproximadamente 16% em pacientes com insuficiência cardíaca. A absorção de lisinopril não é afetada pela presença de alimentos.
Distribuição: O lisinopril parece não ligar-se às outras proteínas séricas, diferentemente da enzima conversora de angiotensina circulante (ECA). Estudos em ratos indicam que o lisinopril pouco atravessa a barreira hematoencefálica.
Eliminação: O lisinopril não é metabolizado e o fármaco absorvido é inteiramente excretado inalterado na urina. Em doses múltiplas, o lisinopril possui uma meia-vidaefetiva de acúmulo de 12,6 horas. A depuração plasmática de lisinopril em pacientes sadios é de aproximadamente 50mL/min. O declínio das concentrações séricas exibe uma fase terminal prolongada que não contribui para o acúmulo do fármaco.
Essa fase terminal provavelmente representa ligações saturadas à ECA e não é proporcional à dose.
Insuficiência hepática: O comprometimento da função hepática em pacientes com cirrose resultou na diminuição da absorção de lisinopril (cerca de 30% determinado pela recuperação urinária) e um aumento na exposição (aproximadamente 50%) comparada a voluntários sadios devido à diminuição da depuração plasmática.
Insuficiência renal: O comprometimento da função renal diminui a eliminação de lisinopril, que é excretado via renal, mas essa diminuição torna-se clinicamente importante somente quando a velocidade de filtração glomerular é menor que 30mL/min.
TABELA 1: PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DE LISINOPRIL PARA DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES RENAIS APÓS ADMINISTRAÇÃO DE MÚLTIPLAS DOSES DE 5MG
| Função renal avaliada pelo clearance de creatinina | n | Cmax (ng/mL) | tmax (h) | ASC | t 1/2 |
| > 80mL/min | 6 | 40,3 | 6 | 492+/- 172 | 6,0 +/- 1,1 |
| 30-80 mL/min | 6 | 36,6 | 8 | 555 +/- 364 | 11,8 +/- 1,9 |
| 5-30 mL/min | 6 | 106,7 | 8 | 2228 +/- 938 | 19,5 +/- 5,2 |
Com um clearance de creatinina de 30-80mL/min, o valor da ASC média aumentou apenas 13%, enquanto que o valor médio da ASC aumentou 4-5 vezes com o clearance de creatinina de 5-30mL/min.
O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante 4 horas de hemodiálise, a concentração plasmática média de lisinopril diminuiu em 60%, com uma depuração da diálise entre 40 e 55 mL/min.
Insuficiência cardíaca: Pacientes com insuficiência cardíaca têm uma maior exposição de lisinopril comparado com voluntários sadios (um aumento da média ASC de 125%), mas baseado na recuperação urinária de lisinopril, há uma redução da absorção de aproximadamente 16% comparada com voluntários sadios.
Idosos: Pacientes idosos apresentam níveis sanguíneos mais elevados e valores da ASC mais elevados (aumento de aproximadamente 60%) em comparação com pacientes mais jovens.