Resultados de eficácia metalyse

Um amplo estudo de mortalidade (ASSENT 2) realizado em aproximadamente 17.000 pacientes demonstrou que o tenecteplase é terapeuticamente equivalente ao alteplase na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos, após 30 dias) e que o uso do tenecteplase está associado com incidência significativamente menor de hemorragias não-intracranianas (26,4% versus 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco de hemorragia está provavelmente relacionada à alta especificidade de tenecteplase pela fibrina e ao seu regime adaptado ao peso. Isto proporciona uma necessidade de transfusões significativamente menor (4,3% vs 5,5%, p = 0,0002). Houve ocorrência de hemorragia intracraniana em 0,93% vs 0,94% para tenecteplase e alteplase, respectivamente. Em 475 pacientes tratados mais de 6 horas após a manifestação dos sintomas de infarto agudo do miocárdio observaram-se muitas diferenças estatísticas a favor do tenecteplase em relação à mortalidade após 30 dias (4,3% vs 9,6%), acidente vascular cerebral (0,4% vs 3,3%) e hemorragia intracraniana (0% vs 1,7%).
A facilidade de administração do tenecteplase, no entanto, representa uma vantagem adicional, principalmente ao se considerar o tratamento pré-hospitalar. 1
O estudo ASSENT 3 objetivou otimizar a terapia antitrombótica com tenecteplase concomitante visando aumentar as taxas de patência precoce e manutenção da perfusão, principalmente para superar o efeito pró-coagulante paradoxal decorrente da liberação da trombina pela lise do coágulo. Três diferentes regimes antitrombóticos concomitantes foram comparados em 6.095 pacientes: dose total de tenecteplase + heparina não fracionada (HNF) versus a dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular
(HBPM) (enoxaparina) versus metade da dose de tenecteplase + heparina não fracionada + dose total de abciximabe.
A HNF foi usada como recomendado pela orientação da AHA/ACC em um regime de dose baixa adaptado ao peso corpóreo total como se segue: um único bolo i.v. de 60 UI/kg (máximo de 4000 UI) imediatamente seguido por uma infusão intravenosa de 12 UI/kg/hora (máximo de 1000 UI/h) para as primeiras 3 horas, depois disto, de acordo com a monitoração da TTPa por até 48 horas para manter a TTPa em 50-70 segundos.
As taxas de mortalidade em 30 dias são, respectivamente, 6,0%, 5,4% e 6,6%, as hemorragias intrahospitalares maiores (exceto HIC), 2,16%, 3,04% e 4,32%, e hemorragia intracraniana 0,93%, 0,88% e 0,94%.
O regime de dose baixa de heparina não fracionada ajustado ao peso corpóreo, recomendado pelo ACC/AHA, adotado no ASSENT 3, concomitantemente com o tenecteplase, resulta em menos sangramento sistêmico, mas taxas similares de HIC comparado ao regime posológico mais agressivo de heparina não fracionada utilizado no ASSENT 2 sem perda de eficácia. 2
O ASSENT 3 PLUS, um estudo satélite do ASSENT 3, foi desenhado para investigar a fase pré-hospitalar.
A eficácia e segurança da dose total de tenecteplase + heparina não fracionada versus dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) enoxaparina, foi avaliada em 1.639 pacientes.
O desenho do estudo e as dosagens dos tratamentos utilizados são idênticos aos do estudo ASSENT 3. A terapia de reperfusão pré-hospitalar com tenecteplase e HNF ou enoxaparina permitiu o tratamento dentro de 2 horas do início dos sintomas em >50% dos pacientes com STEMI.
Nos estudos ASSENT 3 e 3 PLUS, a terapia adjuvante pré-hospitalar ou intra-hospitalar com enoxaparina reduziu a incidência de complicações isquêmicas, quando comparada com a terapia adjuvante com HNF: A incidência de eficácia em 30 dias – endpoint composto (morte, re-infarto, isquemia refratária) foi respectivamente 11,4% vs 15,4% no ASSENT 3 e 14,2% vs 17,4% no ASSENT 3 PLUS. No entanto, na fase pré-hospitalar, o uso de tenecteplase com enoxaparina na dose utilizada foi associado ao aumento no risco de sangramento maior e HIC em pacientes com mais de 75 anos de idade. 2
A patência coronária e os limitados dados dos desfechos clínicos mostraram que pacientes com IAM foram tratados com sucesso até 6 horas após o início dos sintomas.
O estudo ASSENT-4 PCI foi desenhado para mostrar se em 4.000 pacientes com infarto do miocárdio extenso, o pré-tratamento com dose total de tenecteplase e bolus único de até 4000 UI de heparina não fracionada concomitantemente administrada antes da Intervenção Coronária Percutânea (ICP) primária, a ser realizada dentro de 60 a 180 minutos, leva a melhores resultados que a ICP primária sozinha. O estudo foi finalizado prematuramente com 1.667 pacientes randomizados devido a uma mortalidade maior no grupo com ICP facilitada recebendo tenecteplase. A ocorrência do endpoint primário, uma composição de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva dentro de 90 dias, foi significativamente maior no grupo que recebeu o regime em avaliação de tenecteplase seguido pela rotina imediata de ICP: 18,6% (151/810) comparados a 13,4 % (110/819) no grupo de ICP isolada, p = 0,0045.
Esta diferença significativa entre os grupos para o endpoint primário em 90 dias já estava presente no intra-hospitalar e em 30 dias. Numericamente, todos os componentes do endpoint clínico composto foram a favor do regime único de ICP: morte: 6,7% vs 4,9%, p = 0,14; choque cardiogênico: 6,3% vs 4,8%, p = 0,19; insuficiência cardíaca congestiva: 12,0% vs 9,2% p = 0,06, respectivamente. Os endpoints secundários re-infarto e revascularização repetida do vaso-alvo foram significativamente maiores no grupo pré-tratado com tenecteplase: re-infarto: 6,1% vs 3,7%, p = 0,0279; revascularização repetida do vaso-alvo: 6,6% vs 3,4%, p = 0,0041. Os seguintes eventos adversos ocorreram mais frequentemente com tenecteplase antes da ICP: hemorragia intracraniana: 1% vs 0%, p = 0,0037; acidente vascular cerebral: 1,8% vs 0%, p <0,0001; grandes hemorragias: 5,6% vs 4,4%, p = 0,3118; pequenas hemorragias: 25,3% vs 19,0% p = 0,0021; transfusões sanguíneas: 6,2% vs 4,2%, p = 0,0873; fechamento abrupto do vaso: 1,9% vs 0,1%, p = 0,0001.3

Principais referências bibliográficas:
1. Werf F van de. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354 (9180):716-722.
2. Werf FJ van de. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358 (9282):605-613
3. Sarelin H, Van de Werf F, Bluhmki E. ASSENT 4 PCI A phase IIIb-IV, randomised, open label trial evaluating the efficacy and safety of tenecteplase together with unfractionated heparin prior to early PCI as compared to standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction.