Se ocorrerem efeitos colaterais, eles geralmente se limitam aos estágios iniciais de tratamento, quando os pacientes frequentemente se sentem sonolentos e desatentos. Relataram-se sintomas de neurotoxicidade, tais como distúrbios visuais, náusea, cefaléia, vômito, nistagmo e ataxia, mas normalmente foram transitórios mesmo quando pronunciados. Às vezes, uma reação idiossincrática pode ocorrer, a qual envolve esses sintomas de forma aguda e grave havendo necessidade de suspender o tratamento. As reações dermatológicas não são freqüentes e normalmente ocorrem no início do tratamento. Raramente, alterações de personalidade, que podem incluir reações psicóticas, foram relatadas. Outras reações adversas possíveis são edema dos membros inferiores, sede, poliúria e diminuição da libido. Excepcionalmente, como acontece com a fenitoína e o fenobarbital, pode ocorrer anemia megaloblástica que leva à descontinuação do tratamento com a primidona. Esta condição pode responder ao tratamento com ácido fólico e/ou vitamina B12. Houve relatos isolados de outras discrasias sangüíneas.