Características farmacológicas nootropil

Propriedades farmacodinâmicas
NOOTROPIL tem como princípio ativo o piracetam que é uma pirrolidona (2-oxo-1-pirrolidina-acetamida), um derivado cíclico do ácido gama-aminobutírico (GABA).
Os dados disponíveis sugerem que o mecanismo de ação básico do piracetam não é célula ou órgão-específico. O piracetam liga-se fisicamente de modo dose-dependente à extremidade polar dos modelos de membranas fosfolipídicas, induzindo à restauração da estrutura de membrana lamelar caracterizada pela formação de complexos de princípio ativo-fosfolipídeo móveis. Este fato provavelmente contribui para o aumento da estabilidade da membrana, permitindo que as proteínas da membrana e da transmembrana se mantenham ou recuperem a estrutura tridimensional ou ainda que se dobrem o suficiente para desempenharem suas funções.
O piracetam apresenta efeitos neuronal e vascular.
O piracetam exerce sua atividade na membrana de vários modos em nível neuronal. Em animais, o piracetam acentua a variedade de tipos de neurotransmissão, principalmente por meio de modulação pós sináptica da densidade e atividade dos receptores.
Tanto em animais como em seres humanos, as funções envolvidas em processos cognitivos como aprendizagem, memória, atenção e consciência foram acentuadas, em indivíduos normais assim como naqueles com deficiências destas funções, sem o desenvolvimento de efeitos sedativos ou psicoestimulantes.
O piracetam protege e restabelece as habilidades cognitivas em animais e seres humanos após várias lesões cerebrais como hipóxia, intoxicações e tratamento eletroconvulsivo. Também protege contra alterações induzidas por hipóxia na função cerebral e na performance, conforme avaliado pelo eletroencefalograma (EEG) e avaliações psicométricas.
O piracetam apresenta efeitos benéficos na microcirculação cerebral e no metabolismo de pacientes com isquemia cerebral, aumentando o fluxo sanguíneo e o metabolismo cerebral na área isquêmica, enquanto não apresenta efeitos significativos em áreas com perfusão normal.
O piracetam exerce seu efeito hemorreológico nas plaquetas, hemácias e paredes dos vasos sanguíneos por meio do aumento da deformabilidade eritrocitária e diminuição da agregação plaquetária, adesão de eritrócitos às paredes dos vasos e vasoespasmo capilar.

Efeito nas hemácias
Em pacientes com anemia falciforme, o piracetam melhora a deformabilidade da membrana dos eritrócitos, diminui a viscosidade sanguínea e evita a formação de “empilhamentos” de hemácias.

Efeito nas plaquetas
Em estudos abertos com voluntários sadios e em pacientes com fenômeno de Raynaud, o aumento das doses de piracetam até 12 g foi associado a uma redução dose-dependente nas funções plaquetárias quando comparado aos valores anteriores ao tratamento (testes de agregação induzida por ADP, colágeno, epinefrina e liberação de beta-tromboglobulina), sem alteração significativa da contagem plaquetária. Nestes estudos, o piracetam prolongou o tempo de sangramento.

Efeito nos vasos sanguíneos
Em estudos com animais, o piracetam inibiu o vasoespasmo e neutralizou os efeitos de vários agentes espasmogênicos. Não apresentou nenhuma ação vasodilatadora, não induziu o fenômeno de sequestro sanguíneo, fluxo ou refluxo e nem efeitos hipotensores.
Em voluntários sadios, o piracetam diminuiu a adesão de hemácias ao endotélio vascular e apresentou também um efeito estimulante direto na síntese de prostaciclina no endotélio sadio.

Efeitos nos fatores de coagulação
Em voluntários sadios a administração de até 9,6 g de piracetam reduziu os níveis plasmáticos de fibrinogênio e dos fatores de von Willebrand (VIII: C; VIIIR: AG; VIIIR: vW (RCF)) em 30 a 40% e aumentou o tempo de sangramento, quando comparados aos valores anteriores ao tratamento.
Quando se compara pacientes com fenômeno de Raynaud primário e secundário e valores de pré-tratamento, 8 g/dia de piracetam durante 6 meses reduziu de 30 a 40% os níveis de fibrinogênio no plasma e os fatores de von Willebrand (VIII: C; VIIIR: AG; VIIIR: vW (RCF)), reduziu a viscosidade plasmática e aumentou o tempo de sangramento.

Propriedades farmacocinéticas
O perfil farmacocinético do piracetam é linear e independe do tempo, com baixa variabilidade entre indivíduos envolvidos em estudos com amplo intervalo de doses. Isto condiz com a alta permeabilidade, alta solubilidade e metabolismo mínimo do piracetam. A meia-vida plasmática do piracetam é de cinco horas, sendo semelhante em voluntários adultos e em pacientes; e maior em idosos (principalmente devido ao clearance renal prejudicado) e em indivíduos com insuficiência renal. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são alcançadas no terceiro dia de tratamento.

Absorção
O piracetam é rápida e extensivamente absorvido após administração oral: as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas uma hora após a administração em indivíduos em jejum. A biodisponibilidade absoluta do piracetam em formulações orais é aproximadamente 100%. A ingestão de alimentos não afeta a extensão da absorção de piracetam, porém diminui a Cmáx em 17% e aumenta o tmáx de 1 para 1,5 horas. As concentrações de pico são tipicamente 84 μg/mL e 115 μg/mL administrando-se uma única dose oral de 3,2 g e doses posteriores de 3,2 g, três vezes ao dia, respectivamente.

Distribuição
O piracetam não se liga às proteínas plasmáticas e seu volume de distribuição é de aproximadamente 0,6 L/kg. O piracetam tem sido quantificado no líquor, pois atravessa a barreira hematoencefálica após administração intravenosa. No líquor, o tmáx foi alcançado em aproximadamente 5 horas após a administração e a meia-vida foi próxima de 8,5 horas. Em animais, a maior concentração cerebral de piracetam foi no córtex cerebral (lobos frontal, parietal e occipital), córtex cerebelar e gânglios basais. O piracetam difunde-se para todos os tecidos, exceto para os tecidos adiposos, atravessa a placenta e as membranas de hemácias isoladas.

Biotransformação
O piracetam não é metabolizado pelo corpo humano. Esta ausência de metabolismo é baseada na duração da meia-vida plasmática em pacientes anúricos e na alta recuperação do componente não metabolizado na urina.

Eliminação
A meia-vida plasmática do piracetam em adultos é de aproximadamente 5 horas após administração intravenosa ou oral. O clearance aparente total corpóreo é de 80-90 mL/min. A principal via de excreção é a urinária, correspondendo a 80-100% da dose. O piracetam é excretado por filtração glomerular.

Linearidade
A farmacocinética do piracetam é linear no intervalo de dose de 0,8 a 12 g. As variáveis farmacocinéticas como a meia-vida e o clearance não sofrem alteração com respeito à dose e duração do tratamento.

– Características em pacientes
Sexo
Em um estudo de bioequivalência comparando formulações na dose de 2,4 g, os valores de Cmáx e AUC foram aproximadamente 30% maiores em mulheres (N = 6) comparados aos homens (N = 6). Entretanto, os clearances ajustados de acordo com o peso corpóreo foram comparáveis.

Raça
Não foram realizados estudos formais de farmacocinética com respeito aos efeitos das raças. Contudo, uma comparação de estudos cruzados envolvendo caucasianos e asiáticos mostrou que a farmacocinética do piracetam foi comparável entre as duas raças. Como o piracetam é excretado principalmente por via renal e não existem diferenças importantes no clearance de creatinina entre tais raças, não são esperadas diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça.

Idosos
A meia-vida do piracetam aumenta em idosos e este aumento está relacionado à diminuição da função renal nesta população.

Crianças
Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado em crianças.

Insuficiência renal
O clearance de piracetam está correlacionado ao clearance de creatinina, portanto, recomenda-se a realização de ajuste posológico da dose diária de piracetam com base nos dados de clearance de creatinina em pacientes com insuficiência renal.
Em indivíduos anúricos em estágio terminal de doença renal, a meia-vida do piracetam é aumentada até 59 horas. A remoção fracionada de piracetam foi de 50 – 60% durante uma sessão típica de diálise com duração de quatro horas.

Insuficiência hepática
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do piracetam não foi avaliada até o momento. Como 80 a 100% da dose administrada são excretados na urina na forma de fármaco inalterado, não se espera que haja efeito significativo na eliminação de piracetam em caso de insuficiência hepática.

– Dados de segurança pré-clínica
Os dados de segurança pré-clínica indicam que o piracetam apresenta um baixo potencial de toxicidade. Estudos com administração de dose única demonstraram ausência de toxicidade irreversível após doses orais de 10 g/Kg em camundongos, ratos e cães. Não foi observado órgão-alvo para toxicidade com doses repetidas em estudos de toxicidade crônica em camundongos (até 4,8 g/Kg/dia) e em ratos (até 2,4 g/Kg/dia). Efeitos gastrintestinais leves (êmese, alteração da consistência fecal, aumento do consumo de água) foram observados em cães quando piracetam foi administrado oralmente durante um ano na dose crescente de 1 a 10 g/Kg/dia. De modo semelhante, a administração intravenosa de 1 g/Kg/dia durante 4-5 semanas em ratos e cães não produziu toxicidade.
Estudos in vitro e in vivo não demonstraram potencial genotóxico e carcinogênico.