Propriedades farmacodinâmicas
A repaglinida é um secretagogo de insulina de ação curta. A repaglinida reduz os níveis de glicemia de forma aguda, ao estimular a liberação de insulina pelo pâncreas, um efeito dependente do funcionamento das células-ß nas ilhotas pancreáticas. A repaglinida fecha os canais de potássio ATP-dependentes na membrana das células-ß, pela ligação a sítios nestas células. Isto despolariza a célula-ß e leva à abertura dos canais de cálcio. O aumento do influxo de cálcio resultante induz a secreção de insulina pela célula-ß.
Propriedades farmacocinéticas
A repaglinida é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, o que leva a um rápido aumento na concentração plasmática do fármaco. O pico dos níveis plasmáticos ocorre dentro de uma hora após a administração. Depois de ter atingido um máximo, o nível plasmático diminui rapidamente e a repaglinida é eliminada dentro de 4-6 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 1 hora. A farmacocinética da repaglinida é caracterizada por uma biodisponibilidade absoluta média de 63% (CV 11%), baixo volume de distribuição 30 L (compatível com a distribuição no fluído intracelular) e rápida eliminação do sangue.
Uma grande variabilidade interindividual (60%) nas concentrações plasmáticas da repaglinida foi detectada em estudos clínicos.
A variabilidade intraindividual é de baixa a moderada (35%) e, como a repaglinida deve ser titulada de acordo com a resposta clínica, a sua eficácia não é afetada pela variabilidade interindividual.
Insuficiência renal:
As farmacocinéticas de dose única e do estado de equilíbrio da repaglinida foram avaliadas em pacientes com diabetes tipo 2 e vários graus de disfunção renal. Tanto a área sob a curva (AUC) como a Cmax da repaglinida foram as mesmas nos pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve a moderada (valores médios 56,7 ng/mL*h versus 57,2 ng/mL*h e 37,5 ng/mL versus 37,7 ng/mL, respectivamente). Pacientes com função renal gravemente reduzida tiveram valores médios um pouco elevados da AUC e da Cmax (98,0 ng/mL*h e 50,7 ng/mL, respectivamente), mas este estudo mostrou apenas uma pequena correlação entre os níveis de repaglinida e o clearance da creatinina. O ajuste da dose inicial não parece ser necessário para pacientes com disfunção renal. Aumentos subseqüentes de dose da repaglinida devem ser feitos com cuidado em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam comprometimento grave da função renal ou insuficiência renal que requer hemodiálise.
Insuficiência hepática:
Um estudo aberto de dose única foi realizado com 12 indivíduos sadios e 12 pacientes com doença hepática crônica (DHC), classificada pela escala Child-Pugh e pelo clearance de cafeína. Os pacientes com comprometimento moderado a grave da função hepática tiveram concentrações séricas maiores e mais prolongadas tanto da repaglinida total como da não-ligada, em comparação aos indivíduos sadios (AUCsadio: 91,6 ng/mL*h; AUCpacientes DHC: 368,9 ng/mL*h; Cmax sadio: 46,7 ng/mL; C max, pacientes DHC: 105,4 ng/mL). A AUC foi estatisticamente correlacionada com o clearance de cafeína. Nenhuma diferença nos perfis de glicose foi observada entre os grupos de pacientes.
Os pacientes com disfunção hepática podem ficar expostos a maiores concentrações de repaglinida e de seus metabólitos do que os pacientes com função hepática normal, que recebem doses usuais. Por isso, a repaglinida deve ser usada com precaução em pacientes com comprometimento da função hepática.
Intervalos mais longos entre os ajustes de dose devem ser utilizados para permitir a avaliação completa da resposta.
Em humanos, a repaglinida liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 98%).
Não foram observadas diferenças clínicas relevantes na farmacocinética da repaglinida, quando esta foi administrada 0, 15 ou 30 minutos antes de uma refeição ou em jejum.
A repaglinida é completamente metabolizada, predominantemente via CYP2C8, mas também via CYP3A4, e nenhum metabólito com efeito hipoglicemiante clinicamente relevante foi identificado.
A repaglinida e os seus metabólitos são eliminados principalmente na bile. Uma pequena fração (aproximadamente 8%) da dose administrada aparece na urina, preliminarmente como metabólitos. Menos de 2% do fármaco original é recuperado nas fezes.
Características farmacológicas novonorm
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