Reações adversas oncotaxel

As toxicidades observadas não foram claramente influenciadas pela idade. Reações de hipersensibilidade No geral, reações de hipersensibilidade ocorreram em 19% dos ciclos administrados. Reações graves ocorreram em 10 pacientes (2%), mesmo tendo recebido medicação prévia, com necessidade de intervenção terapêutica e/ ou descontinuação da infusão de paclitaxel durante o primeiro ou o segundo ciclo do tratamento. Sintomas severos ocorreram, normalmente, dentro da primeira hora de infusão. As manifestações mais freqüentes foram dispnéia e hipotensão, com necessidade de tratamento, e dores no peito. Em três casos, a interrupção da infusão foi a única medida necessária. Broncodilatadores (albuterol ou teofilina), epinefrina, anti- histamínicos e corticosteróides foram usados como agentes únicos ou associados no tratamento dos 7 pacientes restantes. Cinco destes pacientes toleraram a terapia com paclitaxel posteriormente. Além destes, 39% dos pacientes tiveram manifestações menores sendo as mais freqüentes: rubor (32%), erupções (9%), e dispnéia (9%). A proporção de pacientes que desenvolveu uma reação primária diminui de 25% durante o primeiro ciclo para 10% durante o segundo ciclo e para menos que 5% após o mesmo. Nos casos de reações menores não houve necessidade da interrupção do tratamento, nem impedimento da conclusão do mesmo. Hepáticas Testes de alterações da função hepática mostraram relação com a dose empregada de paclitaxel. A análise isolada dos pacientes com função basal normal mostrou que 8% dos pacientes apresentaram aumento dos níveis de bilirrubina, 23% registraram aumento de fosfatase alcalina, 16% de AST( TGO) e 33% ALT( TGP). Parece que há uma relação dose- dependente em todos os casos, exceto para a TGP. Hematológicas A depressão da medula óssea é a principal toxicidade limitante de dose do paclitaxel. A neutropenia está relacionada à dose e é, de modo geral, rapidamente reversível. Durante o primeiro ciclo de tratamento, houve incidência de neutropenia grave (< 500 células/ mm 3 ) em 52% dos casos. Considerando- se o período global de tratamento, esta taxa foi de 67%. Nas doses recomendadas, este índice cai para 47%. Embora freqüente, este quadro é de curta duração e somente 7% dos pacientes apresentou contagem < 500 células/ mm 3 por 7 dias ou mais. O nadir de neutrófilos ocorreu, em média, 11 dias após a administração de paclitaxel. A ocorrência de febre foi freqüente (19% do total de ciclos de tratamento) e estava associada à neutropenia severa em 5% dos casos. Pelo menos um episódio de infecção foi relatado por 35% dos pacientes e 13% de todos os ciclos estavam relacionados com um episódio de infecção. Infecções dos tratos urinários e respiratório superior e septicemia são os casos de complicações infecciosas mais freqüentes. Episódios de septicemia (5 casos - aproximadamente 1% dos pacientes) associados com quadro de neutropenia grave, atribuível à administração de paclitaxel foram fatais. Casos de trombocitopenia são menos freqüentes e menos pronunciados que a neutropenia. A contagem de plaquetas se manteve acima de 100.000 células/ mm 3 em 73% dos pacientes durante o período de tratamento e somente 10% (5% nas doses recomendadas) apresentaram contagem abaixo de 50.000 células/ mm 3 . O nadir de plaquetas ocorre, geralmente, no oitavo ou nono dia. Episódios de hemorragia ocorrem em 19% dos pacientes, mas a maioria destes foram localizados e pareciam estar relacionados à própria doença. Seis pacientes tiveram hemorragias graves, mas somente em um caso houve trombocitopenia severa (25.000 células/ mm 3 ). A transfusão de plaquetas foi realizada em 14 pacientes (3%). Anemia (Hb < 11 g/ dL) foi caracterizada em 90% dos pacientes. A incidência e a gravidade da anemia parecem aumentar com a maior exposição ao paclitaxel. Anemia severa (Hb < 8 g/ dL) ocorreu em 24% do total de pacientes, dos quais 13% apresentavam níveis basais de Hb > 11 g/ dL e 40% apresentavam o quadro de anemia desde o princípio do estudo. Transfusões de concentrado de glóbulos foram realizadas em 34% dos pacientes, 18% dos quais com Hb >11 g/ dL por ocasião do início do tratamento contra 58% com anemia basal. Neurológicas A neuropatia periférica foi relatada em 62% do total de pacientes, com ocorrência mais freqüente de parestesia leve. Sintomas neurológicos graves foram constatados em 4% do total de pacientes. A neuropatia periférica foi dose- dependente em 42% dos pacientes que receberam as doses recomendadas e em 69% dos que receberam doses maiores. A gravidade dos sintomas também aumenta com a dose, sendo que não houve sintomas graves nos pacientes recebendo doses recomendadas contra 6% de ocorrência nos pacientes recebendo doses maiores. Sintomas neurológicos surgiram em 31% dos pacientes que receberam paclitaxel nas doses recomendadas e em 49% dos que receberam doses maiores após o primeiro ciclo, tendendo a piorar com o aumento da exposição ao produto. A incidência de sintomas neurológicos foi comparável nos sub- grupos de pacientes previamente tratados com cisplatina (57%). A neuropatia periférica raramente levou à descontinuação do tratamento com paclitaxel (2%). Sintomas sensoriais melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento. Neuropatias preexistentes resultantes de terapias anteriores não são contra- indicações à terapia com paclitaxel. Além da neuropatia periférica, a única manifestação neurológica grave foi um caso de ataque epilético tipo grande mal, durante a infusão do produto, que reapareceu com uma nova administração de paclitaxel. Cardiovascular Observou- se hipotensão em 25% dos pacientes e bradicardia em 12%. A maior parte (10%) dos episódios de bradicardia ocorreu durante a infusão e nenhum destes episódios necessitou de tratamento específico. Entre os episódios de hipotensão, 23% apresentaram reação durante a infusão. A bradicardia e a hipotensão geralmente não ocorrem durante o mesmo ciclo. A maioria dos episódios foi assintomática e não necessitou de tratamento, exceto em 2 casos de hipotensão associada a reações de hipersensibilidade graves. Seis eventos cardiovasculares graves (aproximadamente 1,5% dos pacientes), possivelmente relacionados com a administração do produto, foram identificados entre os 402 pacientes envolvidos nos ensaios de paclitaxel. Quatro pacientes apresentaram arritmias (taquicardia ventricular assintomática, bigeminismo, dois episódios de síncope) e foram relatados 2 casos de bloqueio átrio- ventricular total, necessitando implantação de marca- passo. Não ficou totalmente definido em todos os casos se os eventos foram causados pela infusão de paclitaxel. Durante o estudo, constatou- se ECG anormal em 30% dos pacientes. Alterações no ECG foram observadas em 19% dos pacientes que possuíam, por ocasião do início do estudo, o traçado normal, comparados a 57% que já tinham ECG basal normal e desenvolveram distúrbios da repolarização não- específica (20%), taquicardia sinusal (19%) e batimentos precoces (7%). A relação entre a administração de paclitaxel e as alterações do ECG não estão definidas, visto que não houve monitorização dos grupos controle. Dos 119 pacientes que apresentaram alterações no ECG, somente 2 necessitaram de intervenção terapêutica. Artralgia/ mialgia Foram relatadas em 55% dos pacientes, normalmente manifestando- se como dores nas articulações maiores dos braços e pernas. Os sintomas foram normalmente transitórios, ocorrendo 2 ou 3 dias após a administração de paclitaxel e desaparecendo em poucos dias. A incidência e a gravidade da artralgia/ mialgia foi claramente dose- dependente e mais freqüente em pacientes recebendo G- CSF. Gastrintestinal Efeitos colaterais gastrintestinais foram relatados, tais como náuseas (59%), vômitos (43%), diarréia e mucosite (39%). Estas manifestações foram normalmente de leves a moderadas, nas doses recomendadas. Outros A alopécia foi observada em quase todos os pacientes. Foram observadas alterações transitórias e leve na pele e nas unhas.