A probenecida aumenta e prolonga os níveis séricos de penicilina. A administração concomitante de probenecida com penicilinas reduz o grau de excreção pela inibição competitiva da secreção tubular renal de penicilina.
Aminoglicosídeos e penicilinas são fisicamente e/ou quimicamente incompatíveis e podem inativar um ao outro mutante in vitro. In vitro a mistura de penicilina penicilinase–resistente e aminoglicosídeos deve ser evitada durante uma terapia concomitante, e as drogas devem ser administradas separadamente. A penicilina pode inativar os aminoglicosídeos nas amostras de soro in vitro dos pacientes recebendo ambas as drogas, que pode produzir erroneamente resultados diminuídos de doseamentos séricos de aminoglicosídeos nas amostras de soro.