Farmacodinâmica
O tramadol é um analgésico opioide sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores μ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.
O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância P.
Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico. Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, significantemente menor quantidade de cada fármaco foi necessária para produzir um determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos fossem meramente aditivos. O tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico prolongado, de forma que a combinação com paracetamol, um agente analgésico de ação rápida e de curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes isolados.
Farmacocinética
O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma [-] como a [+] do tramadol e do metabólito M1 são detectadas na circulação. Embora o tramadol seja absorvido rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa) quando comparado ao paracetamol.
Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg) concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL/55,5 ng/mL de (+)tramadol/(-)tramadol e 4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e 0,9 hora, respectivamente. As meias-vidas de eliminação (t½) são 5,1 horas/4,7 horas para (+)tramadol/(-)tramadol e 2,5 horas para o paracetamol.
Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla com PARATRAM® em voluntários não mostraram interações medicamentosas significantes entre tramadol e paracetamol.
Absorção: o tramadol é rapidamente e quase totalmente absorvido após a administração por via oral.
A biodisponibilidade média absoluta de dose oral única de 100 mg é aproximadamente 70%, ao passo que com a administração múltipla este valor aumenta para 90%. Os picos de concentração plasmática do tramadol e de M1 ocorrem em 2 e 3 horas, respectivamente, após a administração em adultos saudáveis.
A absorção oral de paracetamol após a administração de PARATRAM® é rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O pico de concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.
Efeitos dos alimentos: a administração de PARATRAM® não afeta de forma significante a sua taxa ou extensão de absorção.
Distribuição: após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/ kg em homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é aproximadamente 20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração fora da faixa clinicamente relevante.
O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a gordura.
O seu volume de distribuição aparente é 0,95 L/kg. Uma porção relativamente pequena (~20%) do paracetamol liga-se à proteína plasmática e não ocorre ligação aos glóbulos vermelhos.
Metabolismo: os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito M1 medidos após a administração de PARATRAM® em voluntários, não mostraram alteração significativa comparada à administração de tramadol isolado. O tramadol é extensivamente metabolizado após a administração oral.
Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado, enquanto que 60% da dose é excretada como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado. O tramadol é extensivamente metabolizado por um número de vias, incluindo a CYP2D6 e CYP3A4, assim como por conjugação do fármaco “mãe” e dos metabólitos.
Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são considerados “metabolizadores pobres” de debrisoquina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros fármacos. Após uma dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em “metabolizadores pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as concentrações de M1 foram menores.
O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve 3 vias principais separadas:
a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é metabolizado para formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e
CYP3A4.
Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor extensão, com sulfato. Estes metabólitos derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de sulfato predomina.
Excreção: o tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de eliminação do tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas respectivamente. A meia-vida de eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com doses múltiplas.
A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em crianças e um pouco mais longa em recém-nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.
Sexo: a excreção de tramadol foi 20% mais alto em mulheres, comparada com homens. Desconhece-se o significado clínico desta diferença.
Pediatria: não foi estudada a farmacocinética de PARATRAM® em pacientes pediátricos de menos de 16 anos de idade.
Características farmacológicas paratram
PARATRAM com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de PARATRAM têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com PARATRAM devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.