Características farmacológicas pariet

Farmacodinâmica Mecanismo de ação: O rabeprazol sódico pertence à classe dos compostos anti-secretores, os benzimidazóis substituídos. O rabeprazol sódico suprime a secreção de ácido gástrico através da inibição específica da enzima H+/K+-ATPase, na superfície secretora da célula parietal gástrica. Este sistema enzimático é considerado como uma bomba de ácido (prótons) e, assim, o rabeprazol sódico é classificado como um inibidor da bomba de prótons gástrica, bloqueando a etapa final da produção do ácido. Tal efeito é dependente da dose administrada do produto, levando à inibição da secreção ácida tanto basal como estimulada, independentemente do tipo de estímulo. O rabeprazol sódico é destituído de propriedades anticolinérgicas. Os estudos pré-clínicos indicam que após sua administração, o rabeprazol sódico desaparece rapidamente do plasma e da mucosa gástrica. Ação anti-secretora: Após a administração oral de uma dose de 20 mg de rabeprazol sódico, sua ação anti-secretora tem início dentro de 1 hora, com efeito máximo sendo alcançado dentro de 2 a 4 horas. Vinte e três horas após a administração da primeira dose, verifica-se que a inibição da secreção ácida basal é de 69% e da secreção ácida estimulada pela ingestão de alimentos é de 82% e a duração da inibição prolonga-se por até 48 horas.
A duração da ação farmacodinâmica é muito mais prolongada do que o suposto pelo valor da meia-vida farmacocinética do fármaco (aproximadamente 1 hora). Este efeito é provavelmente devido ao estabelecimento de prolongada ligação ao sistema enzimático parietal H+/K+-ATPase. O efeito inibidor do rabeprazol sódico aumenta ligeiramente com doses únicas diárias repetidas, alcançando o estado de equilíbrio de inibição após 3 dias. Quando a droga é descontinuada, a ação secretora normaliza-se dentro de 2 a 3 dias. O H.pylori está associado à doença ácido-péptica, incluindo úlcera duodenal e úlcera gástrica, e representa o principal fator de contribuição para o desenvolvimento de gastrite e úlcera em tais pacientes. Evidência recente também sugere relação causal entre H.pylori e carcinoma gástrico. O rabeprazol mostrou efeito bactericida sobre o H.pylori in vitro.
A sua erradicação com Pariet* e antimicrobianos está associada a altas taxas de cicatrização das lesões mucosas. A experiência clínica a partir de estudos clínicos randomizados controlados indica que 20 mg de rabeprazol duas vezes ao dia, em combinação com dois antibióticos, isto é, claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol (administrados nas doses recomendadas) durante 1 semana, alcança erradicação >80% do H.pylori em pacientes com úlceras gastro-duodenais. Como esperado, houve tendência de taxas de erradicação significantemente menores em pacientes com isolados de H.pylori resistentes ao metronidazol ao início do tratamento e tendência para o desenvolvimento de resistência secundária. Conseqüentemente, a prevalência da resistência e diretrizes terapêuticas locais devem ser levadas em conta na escolha de um regime terapêutico combinado para a erradicação da infecção por H. pylori. Além disso, em pacientes com infecção persistente, o desenvolvimento potencial de resistência secundária (em pacientes com cepas primárias susceptíveis) a um agente antibacteriano deve ser levado em conta ao considerar um novo esquema de re-tratamento. Efeitos sobre a gastrina sérica: Nos estudos clínicos realizados com o produto, os pacientes foram tratados 1 vez ao dia com 10 ou 20 mg de rabeprazol sódico, durante um período de até 43 meses.
Os níveis de gastrina sérica aumentaram durante as primeiras 2 a 8 semanas de tratamento, refletindo o efeito inibidor do produto sobre a secreção ácida e permaneceram estáveis enquanto o tratamento foi continuado. Em geral, os valores de gastrina retornaram aos níveis pré-tratamento em 1 a 2 semanas após a descontinuação da terapia. Efeitos sobre as células do tipo enterocromafim (ECL): Ratos: Tumores carcinóides gástricos foram observados em um dos dois estudos de carcinogenicidade realizados durante 24 meses em ratos, mas não em estudo similar em camundongos. Tumores carcinóides gástricos e hiperplasia de células neuroendócrinas gástricas foram registrados em ratos fêmeas, em todos os níveis de dose. Em ratos machos houve hiperplasia mínima de células neuroendócrinas gástricas e não foram registrados casos de tumores carcinóides gástricos. Tem sido proposto que tal efeito sobre as células neuroendócrinas seja decorrente da hipergastrinemia secundária à hipocloridria prolongada e mantida durante o tratamento. Humanos: Foi realizada biópsia de antro e fundo de estômago de 500 pacientes tratados com rabeprazol ou tratamento comparativo, por um período de até 8 semanas, e não foram detectadas alterações na histologia das células ECL, no grau de gastrite, incidência de gastrite atrófica, metaplasia intestinal ou distribuição de infecção por H. pylori. Em mais de 400 pacientes, tratados com rabeprazol sódico (10 ou 20 mg/dia) por até 1 ano, a incidência de hiperplasia nas células ECL foi baixa e comparável com a observada com omeprazol (20 mg/dia); nenhum paciente apresentou alterações adenomatóides ou tumores carcinóides como observado em ratos. Outros efeitos: Não foram observados efeitos sistêmicos do rabeprazol sobre os sistemas nervoso central, cardiovascular ou respiratório. O rabeprazol sódico, administrado em doses orais de 20 mg durante 2 semanas, não exerceu efeito sobre a função tireoidiana, sobre o metabolismo dos carboidratos ou sobre os níveis circulantes de paratormônio, cortisol, estrogênio, testosterona, prolactina, glucagon, hormônio folículoestimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), renina, aldosterona ou hormônio somatotrófico.
Farmacocinética
Absorção: Pariet* (rabeprazol sódico) é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos para liberação entérica (gastroresistentes). Esta apresentação é necessária porque o rabeprazol sódico é ácido-lábil. Assim sendo, sua absorção tem início apenas depois que os comprimidos deixam o estômago. A absorção é rápida, alcançando níveis de pico plasmático aproximadamente 3,5 horas após a administração da dose de 20 mg de rabeprazol sódico.
O pico de concentração plasmática (Cmax) de rabeprazol sódico e AUC são lineares dentro de uma variação de dose de 10 a 40 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração intravenosa) é de aproximadamente 52%, devido principalmente ao metabolismo pré-sistêmico. A biodisponibilidade parece não sofrer aumento com a administração repetida da droga. Em indivíduos sãos a meia-vida plasmática é de aproximadamente 1 hora (variando de 0,7 a 1,5 horas) e a depuração corporal total é estimada em 3,8 mL/min/kg. Em pacientes com insuficiência hepática crônica, a AUC dobrou comparado aos voluntários sadios, refletindo a redução do efeito de primeira passagem, e houve aumento de 2 – 3 vezes na meia-vida.
A absorção do rabeprazol sódico não é afetada pela hora do dia em que se administra a droga, nem por antiácidos. A administração de rabeprazol sódico com uma refeição de alta densidade lipídica pode retardar a absorção do rabeprazol sódico por até 4 horas ou mais; entretanto, a Cmax e a extensão da absorção (AUC) não é alterada. Distribuição: Verifica-se que 97% do rabeprazol sódico administrado apresenta-se ligado às proteínas plasmáticas humanas. Metabolismo e excreção: Humanos sadios Após administração de rabeprazol sódico marcado (14C) na dose única de 20 mg, não ocorreu eliminação da droga sob a forma inalterada através da urina. Aproximadamente 90% da dose foi eliminada na urina essencialmente sob a forma de dois metabólitos: o ácido mercaptúrico conjugado (M5) e o ácido carboxílico (M6); dois metabólitos desconhecidos foram também encontrados nas espécies incluídas nos estudos toxicológicos. O restante da dose aplicada foi recuperado nas fezes. A recuperação total foi de 99,8%, o que traduz a baixa eliminação biliar dos metabólitos do rabeprazol sódico. O tioéter (M1) é o principal metabólito plasmático. O metabólito desmetilado (M3), o único que apresenta ação antisecretora, foi observado apenas em baixos níveis e nos indivíduos após 80 mg de rabeprazol sódico.
Disfunção renal
Em pacientes com insuficiência renal terminal estável necessitando de hemodiálise (depuração de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73 m2), a disposição do rabeprazol sódico foi muito semelhante àquela dos voluntários sãos. Nestes pacientes a AUC e a Cmax foram 35% menores que os parâmetros correspondentes em voluntários sãos.
A meia-vida média do rabeprazol foi 0,82 h em voluntários sadios, 0,95 h em pacientes durante a hemodiálise e 3,6 h pós-diálise. A depuração do fármaco em pacientes com doença renal exigindo hemodiálise de manutenção foi aproximadamente o dobro daquela em voluntários sadios. Cirrose crônica compensada Pacientes com cirrose crônica compensada foram tolerantes a 20 mg de rabeprazol sódico por dia, embora a AUC tenha quase dobrado e a Cmax aumentado 50% comparado a indivíduos saudáveis de ambos os sexos. Disfunção hepática Em pacientes com insuficiência hepática crônica leve a moderada, após dose única de 20 mg de rabeprazol, a AUC dobrou e houve aumento de 2-3 vezes na meia-vida comparado aos voluntários sadios. No entanto, após dose diária de 20 mg durante 7 dias, a AUC aumentou apenas 1,5 vezes e a Cmax apenas 1,2 vezes. A meia-vida do rabeprazol em pacientes com insuficiência hepática foi 12,3 h comparado a 2,1 h em voluntários sadios. A resposta farmacodinâmica (controle do pH gástrico) foi clinicamente comparável nos dois grupos. Polimorfismo do CYP2C19 Após uma dose diária de 20 mg por 7 dias, os metabolizadores fracos do CYP2C19 apresentaram AUC e meia-vida de aproximadamente 1,9 e 1,6 vezes respectivamente os parâmetros correspondentes dos metabolizadores extensos enquanto que a Cmax aumentou em apenas 40%. Idosos A eliminação do rabeprazol sódico diminuiu levemente nos pacientes idosos. Após 7 dias de administração de dose diária de 20 mg de rabeprazol sódico, a AUC quase duplicou e a Cmax apresentou um acréscimo de 60% quando comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não houve evidência de acúmulo da droga.