Características farmacológicas pentasa

Propriedades farmacodinâmicas Pentasa® tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominado como ácido 5-amino salicílico ou 5-ASA. O exato mecanismo de ação da mesalazina ainda é desconhecido, embora pareça que ela deva estar presente em uma certa concentração no local de inflamação, sofrendo transformação em acetil 5-ASA. Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina, após a dose oral, assim como pela administração retal, parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, ao invés do efeito sistêmico. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citocina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles, possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina.
Propriedades farmacocinéticas Disposição e disponibilidade local:
A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.
Absorção Oral: Pentasa® Comprimido de liberação prolongada consiste de microgrânulos cobertos com etilcelulose. Após a administração e a desintegração do comprimido, a mesalazina é liberada de forma contínua a partir dos microgrânulos individuais por todo o trato gastrintestinal em qualquer condição de pH. O motivo do desenvolvimento de preparações de liberação prolongada como o Pentasa® Comprimido com microgrânulos de liberação prolongada é porque a ação da mesalazina é rápida e é quase completamente absorvida no intestino delgado. Os microgrânulos entram no duodeno dentro de uma hora após a administração, independentemente da administração concomitante de alimentos. O tempo de trânsito do intestino delgado é de aproximadamente 3 a 4 horas em voluntários saudáveis.
O Tmax é aproximadamente 0,5 hora devido a rápida absorção e eliminação por acetilação no fígado. Seis horas após a administração o componente aparentado não foi encontrado no plasma. Na urina 54% da dose foi recuperada exclusivamente como metabólito acetilado. Menos que 2% da dose foi encontrado nas fezes e também como metabólito. Se a mesalazina é administrada oralmente como uma suspensão (1000 mg/40 ml), o Tmax é levemente menor que a administração em jejum. A concentração máxima de mesalazina é alcançada dentro de 1 hora, a acetil-mesalazina tem um Tmax de 1,5h.
A mesalazina é detectada no plasma 15 minutos após a administração. As concentrações plasmáticas máximas podem ser vistas entre 1 a 4 horas após a dose. Após diminuição gradual, a mesalazina não será mais detectável em 12 horas após a dose. A curva de concentração da acetil-mesalazina segue o mesmo perfil, porém as concentrações são geralmente mais altas e a eliminação mais lenta. A taxa metabólica de acetil-mesalazina para mesalazina plasmática após administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de, respectivamente, 500 mg x 3 e 2 g x 3 sugerindo uma acetilação dose-dependente que pode ser objeto de saturação. A média do “steady-sate” das concentrações plasmáticas de mesalazina são aproximadamente 2 mcmol/l, 8 mcmol/l e 12 mcmol/l após doses diárias, respectivamente, de 1,5 g, 4 g e 6 g. Para a acetil-mesalazina, as concentrações correspondentes são 6 mcmol/l e 13 mcmol/l e 16 mcmol/l. Devido a rápida absorção e a necessidade de um efeito tópico, formulações orais de mesalazina não trazem nenhum benefício para pacientes com doença inflamatória intestinal localizada nas partes mais distantes do trato gastro-intestinal. Assim, o benefício da administração retal de mesalazina é óbvio. A via com alta concentração local pode ser providenciada com preparações de baixa absorção sistêmica. O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica será reduzida.
Distribuição:
A mesalazina e seu metabólito principal não atravessam a barreira hemato- encefálica. A mesalazina e a acetil-mesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno. A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetil-mesalazina é de cerca de 80%.
Metabolismo:
O principal metabólito da mesalazina é o derivado n-acetilado: a n-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina). A existência de outros metabólitos é baixa, assim como o total recuperado de mesalazina após a administração (soma da mesalazina e acetilmesalazina na urina e fezes). Foi relatado que a mesalazina pode ser alvo de clivagem bacteriana por certas cepas de pseudomonas aeróbicas para L-malato, piruvato e amônia. Entretanto, é muito improvável que este processo possa ocorrer no intestino humano uma vez que a maioria das bactérias intestinais são anaeróbicas. A mesalazina é propensa a degradação oxidativa com a formação de ácido gentísico ou produtos de auto-ligação.
Local do metabolismo da acetilação:
A n-acetilação da mesalazina ocorre tanto antes, como após a absorção sistêmica no intestino. A acetilação pré-sistemática ocorre após a ingestão de mesalazina pelos colonócitos e é catalizada pela a n-acetil-transferase presente no citossol das células. Sugere-se que a acetilação ocorra imediatamente após a administração. A acetil-mesalazina é então transportada para fora das células do muco intestinal por difusão. A acetilmesalazina sozinha é muito pouco absorvida pelas células do muco intestinal. Uma limitada acetilação pré-sistêmica também pode ser realizada pelas bactérias entéricas anaeróbicas. A acetilação sistêmica ocorre no fígado e há indícios que este processo pode tornar-se saturado.
Atividade dos metabólitos:
Para a retocolite ulcerativa ativa, enemas de acetil-mesalazina foram comparados com o placebo e mesalazina. Uma diferença significativa em favor da mesalazina foi encontrada e, num único estudo, foram encontradas diferenças significativas entre a acetil-mesalazina e placebo. Não há indicações de que a acetil-mesalazina tem um maior efeito antiinflamatório no tratamento da doença inflamatória intestinal. Excreção:
A eliminação tem uma meia-vida constante (T1/2) e após, a administração intravenosa de mesalazina dissolvida em um tampão isotônico, foi aproximadamente de 40 minutos para a mesalazina e, para a acetil-mesalazina, foi de aproximadamente 70 minutos. A mesalazina e a acetil-mesalazina são excretadas na urina, assim como nas fezes. Após administração intravenosa, foi demonstrado que a excreção é quase que exclusivamente na urina, somente uma pequena quantidade foi encontrada nas fezes e somente como acetil-mesalazina, sugerindo que a maioria da acetil-mesalazina origina-se da acetilação intestinal. Devido a liberação contínua da mesalazina de Pentasa® por todo o trato gastrintestinal, a meia-vida de eliminação não pode ser determinada após a administração oral. No entanto, o steady-state é atingido após o período de tratamento de 5 dias de administração oral. A mesalazina absorvida após administração de 1g de enema foi excretada como acetil-mesalazina na urina, onde a excreção urinária de mesalazina intacta foi insignificante.
Características nos pacientes
A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. A redução na absorção sistêmica para 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal. Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a diminuição resultante na taxa de eliminação e o aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.