As reações adversas com prednisona têm sido do mesmo tipo das relatadas para outros corticosteróides e usualmente podem ser revertidas ou minimizadas com a redução da dosagem, sendo isto preferível à interrupção do tratamento com a droga. Estas incluem:
Alterações hidroeletrolíticas: retenção de sódio e água, insuficiência cardíaca congestiva em pacientes susceptíveis, perda de potássio, alcalose hipopotassêmica e hipertensão.
Alterações osteomusculares: fraqueza muscular, miopatia corticosteroidea, perda de massa muscular, agravamento dos sintomas da miastenia gravis, osteoporose, necrose asséptica da cabeça do fêmur e do úmero, fratura patológica de ossos longos e vértebras e ruptura de tendão.
Alterações gastrintestinais: úlcera péptica com possível perfuração e hemorragia, pancreatite, distensão abdominal e esofagite ulcerativa.
Alterações dermatológicas: petéquias e equimoses, eritema facial, retardo na cicatrização, atrofia cutânea, sudorese excessiva, supressão na reação a testes cutâneos, urticária, edema angioneurótico e dermatite alérgica.
Alterações neurológicas: convulsões, aumento da pressão intracraniana com papiledema (pseudotumor cerebral) geralmente após tratamento; vertigem e cefaléia.
Alterações endócrinas: irregularidades menstruais, desenvolvimento de estado Cushingóide, insuficiência suprarenal ou hipofisária secundária, principalmente em casos de estresse (cirurgias, trauma ou doença), redução da tolerância aos carboidratos, manifestação de diabetes mellitus latente, aumento da necessidade de insulina ou hipoglicemiantes orais em pacientes diabéticos e supressão do crescimento fetal ou infantil.
Alterações oftálmicas: catarata subcapsular posterior, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma e exoftalmia.
Alterações metabólicas: balanço nitrogenado negativo devido ao catabolismo protéico.
Alterações psiquiátricas: manifestações psicóticas, euforia, depressão, severa com alterações da personalidade, hiperirritabilidade, insônia e alterações do humor.
Outras: reações de hipersensibilidade ou anafilactóides, e reações tipo choque ou de hipotensão.