Propriedades farmacodinâmicas
A noretisterona é um progestógeno potente. A completa transformação do endométrio da fase proliferativa para a fase de secreção, considerando previamente a adequada estimulação estrogênica, pode ser alcançada com a administração oral de 100 a 150 mg de noretisterona por ciclo.
A inibição da secreção das gonadotropinas e a anovulação podem ser alcançadas com ingestão diária de 0,5 mg de acetato de noretisterona.
Como a progesterona, a noretisterona possui propriedade termogênica e altera a temperatura corporal basal.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O acetato de noretisterona administrado oralmente é rápida e completamente absorvido em uma ampla faixa de dose. Durante a absorção e no metabolismo de primeira passagem hepática, o acetato de noretisterona é hidrolisado à noretisterona, sua forma ativa, e ácido acético. Valores do pico de concentração plasmática da noretisterona de cerca de 25 ng/mL (após ingestão de 10 mg de acetato de noretisterona) são atingidos aproximadamente 2 horas após a administração de um comprimido de Primolut-Nor (acetato de noretisterona). Baseado em um estudo de biodisponibilidade relativa, a substância ativa é completamente liberada pelo comprimido.
Distribuição
A noretisterona liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas cerca de 3 a 4% das concentrações séricas totais do fármaco apresentam-se sob a forma de esteroide livre, aproximadamente 35% ligam-se à SHBG e 61% ligam-se à albumina. O volume aparente de distribuição da noretisterona é de 4,4 ± 1,3 L/kg. Após administração oral, a curva de concentração sérica da substância ativa segue um padrão bifásico. Ambas as fases são caracterizadas por meias-vidas de 1 a 3 horas e de aproximadamente 5 a 13 horas, respectivamente.
A noretisterona passa para o leite materno e são encontrados níveis da substância ativa equivalentes a aproximadamente 10% daqueles encontrados no plasma materno, independentemente da via de administração. Baseado no nível máximo médio da substância ativa no soro materno de aproximadamente 16 ng/mL e numa ingestão diária estimada de 600 mL de leite pelo bebê, estima-se que um máximo de aproximadamente 1 mcg (0,02% da dose materna) pode ser alcançado pelo lactente.
Metabolismo
A noretisterona é metabolizada principalmente pela saturação da dupla ligação no anel A e redução do grupo 3-ceto a um grupo hidroxila, seguido por conjugação com sulfatos e glicuronídeos correspondentes. Alguns desses metabólitos são eliminados do plasma muito lentamente, com meia-vida de aproximadamente 67 horas. Portanto, durante o tratamento em longo prazo com administração de doses diárias de noretisterona, alguns desses metabólitos acumulam-se no plasma.
A noretisterona é parcialmente metabolizada a etinilestradiol após administração oral da noretisterona ou acetato de noretisterona em humanos. Esta conversão resulta em uma dose equivalente a aproximadamente 4 – 6 mcg de etinilestradiol por 1 mg de noretisterona / acetato de noretisterona administrado oralmente.
Eliminação
A noretisterona não é excretada na forma inalterada em uma extensão significativa. Os metabólitos são excretados através da urina e das fezes, em uma relação de aproximadamente 7:3, predominantemente na forma de metabólitos com anel A reduzido e metabólitos hidroxilados, assim como seus conjugados (glicuronídeos e sulfatos). A maior parte dos metabólitos excretados por via urinária foi eliminada dentro de 24 horas com meia-vida de aproximadamente 19 horas.
Condições no estado de equilíbrio
É improvável o acúmulo da substância ativa durante a administração diária de múltiplas doses de noretisterona, devido à meia-vida relativamente curta da substância. Entretanto, em caso de administração concomitante com agentes indutores de SHBG, por exemplo, etinilestradiol, um aumento nos níveis séricos de noretisterona pode ocorrer devido à ligação da noretisterona à SHBG.
Dados pré-clínicos de segurança
Os dados pré-clínicos da noretisterona ou seus ésteres, obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico, mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos, além daqueles mencionados nos itens específicos desta bula. No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de tecidos e tumores dependentes de hormônio.
Estudos de toxicidade reprodutiva indicaram risco de masculinização em fetos femininos quando são administradas altas doses na fase de desenvolvimento dos órgãos genitais externos. Uma vez que estudos epidemiológicos mostram que este efeito é relevante para humanos após altas doses, deve-se considerar que Primolut-Nor (acetato de noretisterona) pode promover sinais de virilização em fetos femininos quando administrado durante a fase sensível a hormônios da diferenciação sexual somática, a qual é dependente de hormônios (a partir do dia 45 da gestação). Além deste fato, não houve indicação de efeitos teratogênicos a partir dos estudos.
Características farmacológicas primolut-nor
PRIMOLUT-NOR com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de PRIMOLUT-NOR têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com PRIMOLUT-NOR devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.