Características farmacológicas proscar

PROSCAR®, um composto sintético 4-azasteróide, é um inibidor específico da 5α-redutase tipo II, uma enzima intracelular que metaboliza a testosterona no andrógeno mais potente, a diidrotestosterona (DHT). Na hiperplasia prostática benigna (HPB), o aumento da glândula prostática depende da conversão da testosterona em DHT dentro da próstata. PROSCAR® é altamente eficaz na redução da DHT circulante e intraprostática. A finasterida não tem afinidade pelo receptor androgênico.
No Estudo de Segurança e Eficácia a Longo Prazo de PROSCAR® (Long-Term Efficacy and Safety Study – PLESS), avaliou-se o efeito da terapia com PROSCAR® sobre os eventos urológicos relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização) durante 4 anos em 3.016 pacientes com sintomas moderados a graves de HPB. Nesse estudo duplo-cego, randômico, controlado com placebo e multicêntrico, o tratamento com PROSCAR® reduziu o risco total de eventos urológicos em 51% e também foi associado a regressão acentuada e mantida do volume da próstata e a aumento mantido do fluxo urinário máximo e melhora dos sintomas.

Farmacologia Clínica
A HPB ocorre na maioria dos homens que atingem 50 anos de idade e sua prevalência aumenta com o aumento da idade. Estudos epidemiológicos sugerem que o aumento da próstata está associado com o aumento de 3 vezes do risco de retenção urinária aguda e cirurgia da próstata. Homens com próstatas aumentadas também apresentam 3 vezes mais probabilidade de apresentar sintomas urinários moderados a graves ou redução do fluxo urinário do que homens com próstatas menores.
O desenvolvimento e aumento da próstata e subsequente HPB é dependente de um potente androgênio, a diidrotestosterona (DHT). A testosterona, secretada pelos testículos e glândulas adrenais, é convertida rapidamente a DHT pela 5α-redutase tipo II, predominantemente na próstata, no fígado e na pele onde se liga preferencialmente aos núcleos da células desses tecidos.
A finasterida é um inibidor competitivo da 5α-redutase tipo II humana, com a qual forma lentamente um complexo enzimático estável. O turnover deste complexo é extremamente lento (t1/2∼30 dias). In vitro e in vivo, demonstrou-se que a finasterida é um inibidor específico da 5α- redutase tipo II e não apresenta afinidade pelo receptor androgênico.
Uma dose única de 5 mg de finasterida proporcionou rápida redução da concentração sérica de DHT, observando-se efeito máximo após 8 horas. Enquanto os níveis plasmáticos da finasterida variaram em 24 horas, os níveis séricos de DHT permaneceram constantes durante este período, indicando que as concentrações plasmáticas do fármaco não estão diretamente correlacionadas com as concentrações plasmáticas de DHT.
Nos pacientes com HPB, a finasterida, administrada por 4 anos na dose de 5 mg/dia, reduziu as concentrações circulantes de DHT em aproximadamente 70% e foi associada a uma redução mediana do volume da próstata de aproximadamente 20%. Além disso, os níveis de antígeno específico prostático (PSA) foram reduzidos em 50% em relação aos valores obtidos na fase inicial, sugerindo redução do crescimento da célula epitelial da próstata. A supressão dos níveis de DHT e a regressão da próstata hiperplásica com a diminuição associada dos níveis de PSA foram mantidos nos estudos de até 4 anos. Nestes estudos, os níveis circulantes de testosterona aumentaram aproximadamente 10% a 20%, já ficando dentro do intervalo fisiológico.
Ao se administrar PROSCAR® por 7 a 10 dias a pacientes que serão submetidos a prostectomia, o medicamento causou redução de DHT intraprostática de aproximadamente 80%. As concentrações intraprostáticas de testosterona aumentaram até 10 vezes em relação aos níveis pré-tratamento.
Em voluntários saudáveis tratados com PROSCAR® por 14 dias, a descontinuação da terapia resultou em retorno dos valores de DHT aos níveis pré-tratamento em aproximadamente 2 semanas. Nos pacientes tratados por três meses, o volume da próstata, que declinou aproximadamente 20%, retornou próximo ao valor da fase inicial após aproximadamente três meses da descontinuação da terapia.
A finasterida não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de cortisol, estradiol, prolactina, hormônio estimulante da tiroide ou tiroxina em comparação com o placebo. Não se observou efeito clinicamente significativo sobre o perfil lipídico plasmático (isto é, colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicérides) ou sobre a densidade mineral óssea. Observou-se aumento de aproximadamente 15% de hormônio luteinizante (LH) e de 9% de hormônio folículo-estimulante (FSH) nos pacientes tratados por 12 meses; no entanto, estes níveis permaneceram dentro do intervalo fisiológico. O hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH) estimulou os níveis de LH, e os de FSH não sofreram alteração, indicando que o controle regulatório do eixo hipofisário-testicular não foi afetado. O tratamento com PROSCAR® por 24 semanas para avaliar os parâmetros de sêmen em voluntários saudáveis do sexo masculino não revelou efeitos clinicamente significativos sobre a concentração de esperma, motilidade, morfologia ou pH. Observou-se redução mediana de 0,6 mL do volume ejaculado, com redução concomitante de esperma total por ejaculação; estes parâmetros permaneceram dentro do intervalo normal e foram reversíveis com a descontinuação da terapia.
A finasterida parece ter inibido tanto o metabolismo do esteroide C19 como o do C21 e, consequentemente, parece ter apresentado efeito inibitório sobre as atividades hepática e periférica da 5α-redutase tipo II. Os níveis séricos dos metabólitos da DHT – androstenediol glicuronida e androsterona glicuronida – também apresentaram redução significativa
Este padrão metabólico é semelhante ao observado em indivíduos com deficiência genética de 5α-redutase tipo II que apresentam níveis acentuadamente diminuídos de DHT e próstatas pequenas, e que não desenvolvem HPB; estes indivíduos apresentam defeitos urogenitais ao nascerem e anormalidades bioquímicas, porém não apresentam outros distúrbios clinicamente importantes em decorrência da deficiência da 5α-redutase tipo II.

Farmacocinética
Após dose oral de 14 C-finasterida em homens, 39% da dose foi excretada na urina na forma de metabólitos (praticamente não foi excretado nenhum fármaco na forma inalterada na urina) e 57% da dose total foram excretados nas fezes. Neste estudo, foram identificados dois metabólitos da finasterida que possuem apenas uma pequena fração da atividade inibitória da 5α-redutase da finasterida.
Em relação a uma dose intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral da finasterida é de aproximadamente 80%. A biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimentos. São atingidas concentrações plasmáticas máximas de finasterida aproximadamente duas horas após a administração e a absorção é completa após seis a oito horas. A finasterida apresenta meia- vida de eliminação plasmática média de seis horas. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 93%. O clearance plasmático e o volume de distribuição da finasterida são de aproximadamente 165 mL/min e 76 litros, respectivamente.
Um estudo de doses múltiplas demonstrou lento acúmulo de pequenas quantidades de finasterida ao longo do tempo. Após a administração diária de 5 mg/dia, as concentrações plasmáticas de vale no estado de equilíbrio da finasterida são estimadas entre 8 e 10 ng/mL e permaneceram estáveis ao longo do tempo.
A velocidade de eliminação da finasterida diminui um pouco em idosos. Conforme aumenta a idade dos indivíduos, a meia-vida é prolongada de uma meia-vida média de aproximadamente 6 horas em homens entre 18 e 60 anos de idade para 8 horas em homens com mais de 70 anos de idade. Este achado não representa significância clínica e, consequentemente, não é recomendada redução da dose.
Em pacientes com insuficiência renal crônica cujos clearance de creatinina variaram de 9 a 55 mL/min, a disposição de uma dose única de 14 C-finasterida não foi diferente da de voluntários saudáveis. A taxa de ligação a proteínas também não foi diferente em pacientes com insuficiência renal. Uma parte dos metabólitos que normalmente é excretada por via renal foi excretada nas fezes; portanto, parece que a excreção fecal aumenta proporcionalmente conforme reduz a excreção urinária dos metabólitos. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não dialisados.
A finasterida foi recuperada no fluido cérebro-espinhal dos pacientes tratados por um período de 7 a 10 dias com a finasterida, porém o fármaco não parece se concentrar preferencialmente no fluido cérebro-espinhal. A finasterida também foi recuperada no fluido seminal dos indivíduos tratados com 5 mg/dia de PROSCAR®. A quantidade de finasterida no fluido seminal foi 50 a 100 vezes menor que a dose de finasterida (5 μg) que não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de DHT em adultos.