A segurança e eficácia de Protopic foram verificadas em mais de 18.500 pacientes, tratados com tacrolimo pomada, em estudos clínicos de fase I a III. Os dados das 6 maiores triagens estão aqui apresentados.
Em um estudo clínico, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 6 meses, pomada de tacrolimo 0,1% foi administrada duas vezes ao dia em adultos com dermatite atópica moderada a severa e comparado com um regime baseado em corticosteroide tópico (butirato de hidrocortisona 0,1% pomada no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% pomada na face e pescoço).
O ponto final primário foi a taxa de resposta no mês 3 definida como a proporção de pacientes com, ao menos, 60% de melhora no mEASI (Índice de severidade na área de eczema modificado) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta do grupo de tacrolimo 0,1% (71,6%) foi significativamente maior do que no grupo tratado com regime baseado em corticosteroide tópico (50,8%; p<0,001; Tabela 1). A taxa de resposta no mês 6 foi comparável aos resultados no mês 3.
Tabela 1. Eficácia no mês 3
| | Regime de corticosteroidetópico § (N = 485) | Tacrolimo 0,1% (N = 487) |
| Taxa de resposta de ≥ 60% demelhora na mEASI (ponto final primário) §§ | 50,8% | 71,6% |
| Melhora de ≥ 90% na avaliação médica global | 28,5% | 47,7% |
§ regime de corticosteróide tópico = butirato de hidrocortisona 0,1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço.
§§ maiores valores = melhor resposta.
A incidência e natureza da maioria dos eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos tratados. Queimação na pele, herpes simples, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele após ingestão de álcool), afinamento da pele, hiperestesia, dermatite fúngica ou acne, ocorrem com mais frequência no grupo tratado com tacrolimo. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em nenhum grupo tratado por este estudo.
Na segunda triagem, crianças com 2 a 15 anos com dermatite atópica moderada a severa, receberam o tratamento 2 vezes ao dia, por 3 semanas, com pomada de tacrolimo 0,03%, pomada de tacrolimo 0,1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O ponto final primário foi a área sobre a curva (ASC) do mEASI como uma média de porcentagem de linha de base sobre todo o período de tratamento. Os resultados deste estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, mostraram que tacrolimo pomada, 0,03% e 0,1%, foram significativamente mais efetivos (p<0,001 para ambos) que acetato de hidrocortisona 1% pomada (Tabela 2).
Tabela 2. Eficácia na semana 3
| | Acetato de hidrocortisona 1% (N = 185) | Tacrolimo 0,03%(N = 189) | Tacrolimo 0,1% (N = 186) |
| Mediana de mEASI como porcentagem de linha debase de ASC (ponto final primário) § | 64,0% | 44,8% | 39,8% |
| Melhora ≥ 90% na avaliação médica global | 15,7% | 38,5% | 48,4% |
§menores valores = melhor resposta.
A incidência de queimação local na pele foi maior nos grupos tratados com tacrolimo do que nos grupos tratados com hidrocortisona. O prurido reduziu ao longo do tempo no grupo tratado com tacrolimo, mas não no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.
A proposta de um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, foi para a avaliação de segurança e eficácia de tacrolimo pomada 0,03% aplicada uma ou duas vezes ao dia em relação à administração de duas vezes ao dia de acetato de hidrocortisona pomada 1% em crianças com dermatite atópica severa a moderada. A duração do tratamento foi de até 3 semanas.
O ponto final primário foi definido como a porcentagem de diminuição de mEASI desde a linha de base até o final do tratamento. Uma melhora estatisticamente significante foi verificada para tacrolimo pomada 0,03% uma e duas vezes ao dia comparado com acetato de hidrocortisona pomada duas vezes ao dia (p<0,001 para ambos). Tratamento duas vezes ao dia com tacrolimo pomada 0,03% foi mais eficaz que a administração uma vez ao dia. A incidência de queimação local na pele foi maior no grupo tratado com tacrolimo do que no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.
Na quarta triagem, aproximadamente 800 pacientes (idade ≥ 2 anos) receberam tacrolimo pomada 0,1% intermitentemente ou continuamente em um estudo de segurança de longa duração, aberto, por até 4 anos, com 300 pacientes recebendo o tratamento por, ao menos, 3 anos e 79 pacientes recebendo o tratamento por um período mínimo de 42 meses. Baseada nas alterações da linha de base no escore EASI e área de superfície corporal afetada, pacientes independentemente da idade apresentaram melhora em sua dermatite atópica em todos os pontos de tempo subseqüentes. Além disso, não houve nenhuma evidência de perda de eficácia através da duração do estudo clínico. A incidência geral de eventos adversos tendeu a diminuição ao longo do prosseguimento do estudo para todos os pacientes independente da idade. Os 3 efeitos adversos mais comuns relatados foram sintomas de gripe (resfriado, calafrio, influenza, aumento da infecção respiratória, etc.), prurido e queimação na pele. Nenhum efeito adverso não reportado previamente em estudos prévios e/ou de curta duração foi observado neste estudo de longa duração.
A eficácia e segurança de tacrolimo pomada em tratamento de manutenção da dermatite atópica suave a severa foi verificada em 524 pacientes em dois estudos clínicos multicêntricos de fase III, de desenho similar, um em pacientes adultos (≥ 16 anos) e outro em pacientes pediátricos (2-15 anos). Em ambos os estudos, pacientes com doença ativa entraram em um período de tratamento aberto (OLP) durante o qual foram tratadas as lesões afetadas com tacrolimo pomada duas vezes ao dia até a melhora ser evidenciada em um escore pré-definido (Avaliação global do investigador – IGA ≤ 2, isto é, desapareceu, quase desapareceu ou área levemente afetada) por um máximo de 6 semanas.
Depois disso, os pacientes entraram em um período de controle da patologia (DCP), duplo-cego, por até 12 meses. Os pacientes foram randomizados para receber tacrolimo pomada (adultos 0,1%; crianças 0,03%) ou placebo, uma vez ao dia, duas vezes por semana, nas segundas e quintas-feiras. Se uma exacerbação da doença ocorresse, os pacientes eram tratados com tacrolimo pomada aberto duas vezes ao dia por um máximo de 6 semanas até que o escore de IGA retornasse a ≤ 2.
O ponto final primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da patologia (DE) que necessitaram de uma “intervenção terapêutica substancial” durante o DCP, definida como uma exacerbação com um IGA de 3-5 (isto é, patologia moderada, severa e muito severa), no primeiro dia de surto e que necessitaram de mais de 7 dias de tratamento.
Ambos os estudos mostraram significante benefício com tratamento duas vezes na semana com tacrolimo pomada com relação aos pontos finais primários e secundários por um período de 12 meses (Tabela 3). Nenhum efeito adverso não reportado previamente foi observado nestes estudos.
Tabela 3. Eficácia
| | Adultos ≥ 16 anos | Crianças de 2-15 anos |
| | Tacrolimo 0,1% 2x por semana(N = 116) | Placebo 2x por semana(N = 108) | Tacrolimo 0,03% 2x por semana(N = 125) | Placebo 2x por semana(N = 125) |
| Mediana do número de DEs que necessitaram de intervenção substancialajustados por tempo ao risco (% de pacientes sem DEnecessitando de intervenção substancial) | 0 (56,9%) | 3 (29,6%) | 0 (50,4%) | 2 (29,6%) |
| Mediana do tempo para o primeiro DE necessitando de intervenção substancial | > 365 dias | 28 dias | 295 dias | 56 dias |
| Mediana do número de DEs ajustadas por tempo ao risco (% de pacientessem nenhum período DE) | 0,9 (48,3%) | 5,3 (1,4%) | 1 (40,8%) | 3 (21,6%) |
| Mediana do tempo ao primeiro DE | 142 dias | 15 dias | 173 dias | 38 dias |
| Porcentagem média (SD) de dias de tratamento de DE | 12,3 (20,9) | 31,5 (27,4) | 13,9 (20,7) | 25,2 (25,9) |
DE: exacerbação da patologia
P<0,001 em favor de tacrolimo pomada 0,1% (adultos) e 0,03% (crianças) para os pontos chaves primários e secundários.