1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O flunitrazepam é um agonista benzodiazepínico com alta afinidade por receptores centrais. Possui efeito ansiolítico, anti-convulsivante e sedativo, e induz redução do desempenho psicomotor, amnésia, relaxamento muscular e sono.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, o flunitrazepam é absorvido quase totalmente. Dez a 15% sofrem eliminação pré-sistêmica no fígado, resultando em biodisponibilidade absoluta (em relação à administração intravenosa) de 70 a 90%. A Cmáx de flunitrazepam é de 6 a 11 ng/mL e ocorre em 0,75-2 horas, após administração oral de dose única de 1 mg, com o estômago vazio. A ingestão de alimentos reduz a velocidade e extensão de absorção do flunitrazepam. A farmacocinética do flunitrazepam é linear para doses entre 0,5 e 4,0 mg.
Distribuição
A distribuição de flunitrazepam é rápida e extensa. O volume de distribuição é de 3 a 5 litros/kg. O teor de ligação a proteínas plasmáticas é da ordem de 78%. O flunitrazepam atinge rapidamente o líquido cefalorraquidiano; atravessa a placenta humana e pode ser encontrado no leite materno, em menor extensão após dose única.
A administração oral diária repetida produz acúmulo moderado de flunitrazepam no plasma (taxa de acúmulo de 1,6 a 1,7). O estado de equilíbrio da concentração plasmática é alcançado após cinco dias. A concentração plasmática mínima do flunitrazepam em estado de equilíbrio é de 3 a 4 ng/mL, após doses orais múltiplas de 2 mg. A concentração plasmática de seu metabólito ativo, o N-desmetil-flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é quase idêntica à do flunitrazepam.
Biotransformação e Eliminação
O flunitrazepam é quase totalmente biotransformado antes de sua eliminação. Cerca de 80% e 10% de metabólitos marcados radioativamente são encontrados na urina e fezes, respectivamente. Os principais metabólitos plasmáticos são o 7-amino-flunitrazepam e o N-desmetil-flunitrazepam. O principal metabólito urinário é o 7-amino-flunitrazepam. Menos de 2% da dose são excretados pelos rins em forma inalterada ou como N-desmetil-flunitrazepam. Este é farmacologicamente ativo na espécie humana, embora menos que o flunitrazepam, e seus níveis plasmáticos no estado de equilíbrio, resultante de doses diárias de 2 mg, ficam abaixo da concentração mínima eficaz do metabólito.
A meia-vida de eliminação do flunitrazepam, após administração intravenosa varia de 16 a 35 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito ativo N-desmetil-flunitrazepam é de 28 horas. O clearance plasmático total é de 120-140 mL/min.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos
Não há alterações relacionadas à idade na farmacocinética do flunitrazepam.
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética das moléculas ativas de flunitrazepam são similares em pacientes com insuficiência renal comparado com pacientes saudáveis.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do flunitrazepam e do N-desmetil-flunitrazepam em pacientes com insuficiência hepática é semelhante à verificada em pacientes saudáveis.
Segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade de dois anos de duração foram conduzidos em camundongos e ratos com doses de até 25 e 50 mg/kg/d, respectivamente, administradas via oral. Exames histopatológicos de vários tecidos, em ambos os estudos, não revelaram quaisquer sinais de carcinogenicidade de flunitrazepam.
Mutagenicidade
O flunitrazepam foi investigado para atividade mutagênica numa série de provas de genotoxicidade em bactérias e mamíferos. Enquanto a atividade mutagênica foi observada em bactéria, as provas com células de mamíferos in vitro e in vivo não sugeriram atividade genotóxica. O efeito em bactéria não é considerado relevante para condições de exposição humana.
Prejuízo da fertilidade
Estudos em ratos em doses de até 25 mg/kg não revelaram efeitos adversos nem sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embrionário inicial.
Teratogenicidade
Estudos em ratos (até 25 mg/kg/dia), coelhos (até 5 mg/kg/dia) e camundongos (até 100 mg/kg/dia) não revelaram efeito teratogênico do flunitrazepam, mesmo em doses hipnóticas.
Características farmacológicas rohypnol
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