Farmacodinâmica
A vigabatrina é um anticonvulsivante eficaz em uma variedade de modelos experimentais de epilepsia e tem seu mecanismo de ação claramente definido. O mecanismo de ação é atribuído à inibição dose-dependente da enzima GABA- transaminase (GABA-T) e consequente aumento dos níveis do inibidor da neurotransmissão GABA (ácido gama- aminobutírico).
Farmacocinética
Absorção
A vigabatrina é um composto hidrossolúvel e é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Em voluntários sadios, picos de concentração ocorreram nas primeiras duas horas após a administração. A alimentação diminui a razão da absorção de vigabatrina, porém não interfere em sua biodisponibilidade.
Distribuição
O fármaco difunde-se amplamente no organismo, com um volume aparente de distribuição discretamente superior à água corpórea total. As concentrações plasmática e liquórica são linearmente relacionadas à dose administrada dentro dos limites posológicos recomendados.
Não há correlação direta entre concentração plasmática e eficácia da vigabatrina. A duração de seus efeitos está relacionada à velocidade de ressíntese da enzima ao invés da concentração plasmática da droga.
Metabolismo
A vigabatrina não induz as enzimas hepáticas do citocromo P450, nem é extensivamente metabolizada e não se liga as proteínas plasmáticas.
Eliminação
A vigabatrinaé eliminada do plasma com uma meia-vida terminal de 5 a 8 horas, sendo aproximadamente 70% de uma dose oral única recuperados na urina, como droga não-metabolizada, nas primeiras 24 horas após a administração.
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de segurança animal realizados em ratos, camundongos, cães e macacos indicaram que a vigabatrina não produz reações adversas significantes a nível hepático, renal, pulmonar, cardíaco ou gastrintestinal.
Foi observada microscopicamente degeneração retinal (retinotoxicidade relacionada à viagabatrina) em ratos albinos tratados com altas doses de vigabatrina por dieta ou gavagem (100 mg e 300 mg/kg/dia); não foi observado nos animais tratados com o R-enantiômero inativo, porém foi observado em animais tratados com 150 mg/kg/dia de S-enantiômero ativo. Não foi observada degeneração em ratos, cães e macacos pigmentados.
As alterações retinais em ratos albinos foram caracterizadas como desorganização focal ou multi-focal da camada nuclear externa com deslocamento do núcleo para área de bastonetes e cones. Estas lesões foram observadas em 80 a 100 % dos animais tratados com dose de 300 mg/Kg/dia oralmente. A aparência histológica destas lesões foi semelhante à encontrada em ratos albinos após excessiva exposição à luz.
Observou-se microvacuolização da substância branca no cérebro de ratos e cães em doses de 30 – 50 mg/kg/dia e em camundongos nas doses iguais ou superiores a 100 mg/kg/dia.
Tal efeito é ocasionado por uma separação da camada lamelar externa das fibras mielinizadas, uma alteração característica de edema intramielínico. Tanto em ratos como em cães (camundongos não foram testados), o edema intramielínico foi reversível com a interrupção do tratamento com vigabatrina.
Entretanto, foram observadas, em roedores, alterações residuais constituídas de edema axonal e corpúsculos mineralizados. Em macacos, não foram notadas lesões após 6 anos de tratamento com doses de 50 e 100 mg/kg/dia. Em macacos recebendo 300 mg/kg/dia durante 16 meses foi notada microvacuolização mínima com diferenças duvidosas entre animais tratados e do grupo controle.
Em cães, os resultados de um estudo eletrofisiológico indicaram que o edema intramielínico está associado a um aumento da latência do potencial evocado SEP e do VEP, os quais são reversíveis quando se suspende o tratamento. Edema intramielínico também foi correlacionado com o aumento dos sinais das imagens de ressonância magnética em cães.
-Carcinogenicidade: Os resultados de dois estudos de carcinogenicidade indicaram que a vigabatrina não é um agente carcinogênico potencial, nem afeta negativamente a expectativa de vida nas duas espécies estudadas (rato e camundongo).
-Mutagenicidade: Ensaios em células microbianas e mamíferas não revelaram evidência de mutagenicidade da vigabatrina nos testes de Ames Salmonella/ microsome plate test; ensaios para mutação genética de células mamíferas CHO/HGPRT; mutação pontual e ensaio de conversão genética em leveduras e ensaios de micronúcleos de medula óssea de camundongos.
Características farmacológicas sabril
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