Advertências sinvastamed

Miopatia/Rabdomiólise : a sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatinina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes, a miopatia apresenta-se como rabdomiólise, com ou s em insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria e, raramente, pode ser fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma. Os fatores predisponentes para miopatia incluem idade avançada ( => 65 anos), sexo feminino, hipotireoidismo não contr olado e insuficiência renal.

A exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionadoà dose. Em um banco de dados de estudos clínicos no qual 41.413 pacientes foram tratados com Sinvastamed, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram admitidos nos estudos com um acompanhamento mediano de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% com 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nesses estudos, os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos com interação foram excluídos.
Em um estudo clínico no qual os pacientes com histórico de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg/dia (acompanhamento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com 0,02% para os pacientes tratados com 20 mg/dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em pacientes que estão sendo tratados com sinvastatina 80 mg quando comparado com outras terapias à base de estatina com eficácia semelhante ou maior na redução de colesterol LDL e em comparação com doses menores de sinvastatina. Portanto, a dose de 80 mg de Sinvastamed deve ser utilizada somente em pacientes que estão tomando Sinvastamed 80 mg cronicamente (por 12 meses ou mais) sem evidências de toxicidade muscular (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR). O uso de Sinvastamed
80 mg não deve ser iniciado em pacientes novos, inc luindo os pacientes que já tomam doses menores do medicamento.

Se um paciente que está atualmente tolerando a dose de 80 mg de Sinvastamed precisar iniciar um medicamento que é contraindicado ou um medicamento com potencial de interação medicamentos a e que limita a dose máxima permitida de sinvastatina, este paciente deve ser mudado para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial para a interação medicamentosa. Os pacientes devem ser alertados sobre o risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, e orientados a relata r imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicadas. Se os sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO; CONTRAINDICAÇÕES).
Todos os pacientes que iniciam tratamento com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina está sendo aumentada, devem ser alertados sobre o risco de miopatia e orientados a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. A terapia com sinvastatina deve ser descontinuada imediatamente se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. A presença destes sintomas, bem como nível de CK >10 vezes o limite normal superior, indica miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuaram imediatamente o tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK desapareceram (veja REAÇÕES ADVERSAS ). Pode-se considerar determinações periódicas de C K para pacientes que iniciam terapia com sinvastatina ou cuja dose esteja sendo aumentada. Também se recomenda determinações periódicas de CK para pacientes que usam a dose de 80 mg de sinvastatina. Não há nenhuma garantia de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.
Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com sinvastatina tinham históricos médicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente em consequência dediabetes mellitus prolongado. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. A terapia com sinvastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes de cirurgia eletiva de grande porte e quando qualquer condição cirúrgica ou médica importante sobrevenha.
Em um estudo clínico no qual pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg/dia (acompanhamento médio de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em pacientes não chineses (n = 7.3 67) em comparação com 0,24% em pacientes chineses (n = 5.468). Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, deve-se ter cautela ao prescrever Sinvastamed a pacientes asiáticos e a menor dose necessária deve ser utilizada.

Interações medicamentosas
O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de sinvastatina com:
Medicamentos contraindicados
– Inibidores potentes da CYP3A4: uso concomitante de medicamentos conhecidos por apresentar um potente efeito inibitório sobre CYP3A4 e m doses terapêuticas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, teloprevir, nefazodona ou medicamentos contendo cobicistate) é contraindicada. Seo tratamento de curto prazo com inibidor potente de CYP3A4 estiver indisponível, a terapia com sinvastatina deve ser interrompida durante o tratamento (veja CONTRAINDICAÇÕES; INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS; CARACTERÍSTICAS FARMACOL ÓGICAS, Farmacocinética).
– Genfibrozila, ciclosporina ou danazol: o uso concomitante desses medicamentos com sinvastatina é contraindicado (veja CONTRAINDICAÇÕES; INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS; CARACT ERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética).

Outros medicamentos:
-Ácido fusídico: pacientes tratados com ácido fusídico concomitantemente com Sinvastamed podem apresentar risco aumentado de miopatia/rabdomiólise (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medica mentosas; CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética ). A coadministração com ácido fusídico não é recomendada. Em pacientes em que o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, a sinvastatina deve ser descontinuada durante todo o tratamento com ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso sistêmico prolongado do ácido fusídico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade da coadministração de Sinvastamed e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica.
-Outros fibratos: a dose de sinvastatina não deve ser maior que 10 mg/dia em pacientes tratados concomitante com outros fibratos além da genfibrozila (veja CONTRAINDICAÇÕES ) ou fenofibrato. Quando sinvastatina e fenofibrato são administrados concomitantemente, não há nenhuma evidência de que o risco de miopatia excedaa soma dos riscos individuais de cada agente. Deve-se ter cautela ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que qualquer um dos agentes pode causar miopatia quando administrados isoladamente. A adição de fibratos à sinvastatina normalmente proporciona pouca redução adicional de LDL-C, porém podem ser obtidas reduções adicionais de TG e aumentos adicionais de HDL-C. As combinações de fibratos com sinvastatina têm sido utilizadas sem ocorrência de miopatia em estudosclínicos de pequeno porte, de curta duração e com monitoramento rigoroso (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ).
– Amiodarona: em um estudo clínico, foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de sinvastatina e amiodarona. A dose de sinvastatina não deve ser maior que 20 mg diários em pacientes recebendo tratamento concomitantemente com amiodarona (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medica mentosas; POSOLOGIA E MODO DE USAR).

-Bloqueadores do canal de cálcio
-Verapamil ou diltiazem: em um estudo clínico, os pacientes em tratamento concomitante com sinvastatina 80 mg e diltiazem apresentaram aumento no risco de miopatia. A dose de sinvastatina não deve ser maior que 20 mg diários em pacientes recebendo tratamento concomitantemente com veramapil ou diltiazem (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medica mentosas; POSOLOGIA E MODO DE USAR).
-Anlodipino: em um estudo clínico, os pacientes em tratamento concomitante com sinvastatina 80 mg e anlodipino apresentaram um risco discretamente aumentado de miopatia. A dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg diários em pacientes recebendo concomitantemente
anlodipino (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medica mentosas; POSOLOGIA E MODO DE USAR).
– Lomitapida: a dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg diários em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) que recebam concomitantemente lomitapida (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medica mentosas).
– Inibidores moderados do CYP3A4: os pacientes que tomam outros medicamentos identificados em bula como medicamentos com efeito inibitório moderado sobre o CYP3A4 concomitantemente com sinvastatina, particularmente com doses mais altas de sinvastatina, podem ter maior risco de miopatia. Quando for coadministrado Sinvastamed com um inibidor moderado de CYP3A4, um ajuste da dose de Sinvastamed pode ser necessário (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medica mentosas).

– Inibidores da proteína transportadora OATP1B1: a sinvastatina ácida é um substrato da proteína transportadora OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode levar ao aumento da concentração plasmática de sinvastatina ácida e ao aumento do risco de miopatia (veja CONTRAINDICAÇÕES; ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise ).
– Ácido nicotínico (Niacina) (=> 1 g/dia): casos de miopatia/rabdomiólise foram observados com a sinvastatina coadministrada com doses modificadoras de lípides (=> 1 g/dia) de ácido nicotínico. Em um estudo clínico(acompanhamento médio de 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e com níveis de LDL- C bem controlados com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício incremental sobre os desfechos cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lípides (=> 1 g/dia) de ácido nicotínico. Portanto, o benefício do uso combinado de sinvastatina com ácido nicotínico deve ser cuidadosamente ponderado contra os riscos potenciais da combinação. Além disso, neste estudo, a incidência de miopatiafoi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses que receberam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg em comparação com 1 ,24% para pacientes chineses que receberam sinvastatina 40 mg ou ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg coadministradas com ácido nicotínico de liberação prolongada/laropipranto 2g/40mg. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a de chineses, como a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em pacientes não chineses, a coadministração de Sinvastamed com doses modificadoras de lípides (=> 1 g/dia) de ácido nicotínico não é recomendada parapacientes asiáticos(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medicamentosas).

Efeitos hepáticos: em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (acima de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas em poucos pacientes adultos que receberam invastatina. Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases caíram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não foram associa dos à icterícia ou a outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática alterados antes do tratamento com a sinvastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool.
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S) (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA ), o número de pacientes com transaminases elevadas (acima de três vezes o limite superior danormalidade) mais de uma vez durante o estudo, não foi significativamente diferente entre os grupos sinvastatina e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). A frequência dos aumentos isolados de TGP (ALT) para três vezes o limite superior da normalidade foi significativamente mais alta no grupo da sinvastatina no primeiro ano do estudo (20 vs. 8, p = 0,023), mas não posteriormente. O aumento de transaminases resultou em descontinuação do tratamento para oito pacientes do grupo da sinvastatina (n = 2.221) e para cinco do grupo placebo (n = 2.223). Dos 1.986 pacientes no 4S tratados com a sinvastatina cujos testes de função hepática eram normais no período basal, somente oito (0,4%) apresentaram aumentos consecutivos > 3 vezes o limite superior da normalidade de enzimas hepáticas e/ou foi descontinuado por aumento de transaminases durante os 5,4 anos (acompanhamento médio) do estudo. A dose inicial de sinvastatina para todos os pacientes do estudo foi de 20 mg; 37% foram titulados para 40 mg.
Em dois estudos clínicos controlados, que envolveram 1.105 pacientes, a incidência – aos 6 meses – de aumentos persistentes de transaminases considerados relacionados ao medicamento foi de 0,7% e 1,8%, com as doses de 40 mg e 80 mg, respectivamente.
No estudo HPS (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA ), no qual 20.536 pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 40 mg/dia de Sinvastamed ou placebo, a incidência de transaminases elevadas(> 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmada em exames repetidos) foi de 0,21% (n = 21) para os pacientes que receberam Sinvastamed e de 0,09% (n = 9) no grupo placebo.
Recomenda-se solicitar testes de função hepática antes de iniciar o tratamento e posteriormente, quando clinicamente indicado. Pacientes titulados para doses de 80 mg devem realizar mais um teste antes da titulação, 3 meses depois da titulação para a dose de 80 mg e, a seguir, periodicamente (por exemplo, de 6 em 6 meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se dar especial atenção aos pacientes que apresentarem aumento de transaminases séricas e, nesses pacientes, as avaliações laboratoriais devem ser imediatamente repetidas e, a seguir, realizadas com maior frequência. Deve-se descontinuar o medicamento se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se aumentarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e persistirem nesse patamar. Note que a ALT pode emanar do músculo, portanto, a elevação da ALT com CK pode indicar miopatia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise ).
Existem raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes que tomam estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Sinvastamed, deve-se interromper imediatamente o tratamento. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie o tratamento com Sinvastamed.
Deve-se utilizar o medicamento com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentem histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou aumentos inexplicados de transaminases constituem contraindicações para o uso da sinvastatina. A exemplo do que ocorre com outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados (abaixo de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas após o tratamento com a sinvastatina. Essas alterações ocorrera m logo após o início do tratamento, foram geralmente transitórias, assintomáticas e não exigiram interrupção do tratamento.
Avaliações oftalmológicas: é esperado que, com o passar do tempo, ocorra aumento da prevalência de opacidade do cristalino como esultador do envelhecimento, mesmo na ausência de qualquer tratamento medicamentoso. Dados atuais de estudos clínicos a longo prazo não indicam efeito adverso da sinvastatina no cristalino humano.
Gravidez e Lactação: categoria de Risco X. Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez. A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados em mulheres grávidas. Há raros relatos de anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que receberam inibidores de HMG-CoA redutase durante a gravidez. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente de mulheres expostas a Sinvastamed ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado no primeiro trimestre de gravidez, a incidência de anomalias congênitas foi comparável observada ao na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento de anomalias congênitas 2,5 vezes ou maior do que a incidência conhecida.
Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas nos descendentes de pacientes expostos a Sinvastamed ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com Sinvastamed pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação dos agentes hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto sobre o risco a longo prazo associado à hipercolesterolemia primária. Por essas razões, Sinvastamed não deve ser usado por mulheres grávidas, que estejam tentando engravidar ou que possam estar grávidas. O tratamento com Sinvastamed deve ser interrompido durante toda a gestação ou até que se comprove que a paciente não está grávida (veja CONTRAINDICAÇÕES ).
Não se sabe se a sinvastatina ou os seus metabólitos são excretados no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno e podem causar reações adversas graves, mulheres que estejam recebendo Sinvastamed não deve m amamentar (veja CONTRAINDICAÇÕES ).

Idosos: a eficácia da sinvastatina avaliada pela redução do colesterol total e do LDL-colesterol, em pacientes com mais de 65 anos de idade em estudos clínicos controlados, foi semelhante à observada na população geral e não houve aumento evidente na frequência global de achados adversos clínicos ou laboratoriais.
No entanto, em um estudo clínico de pacientes tratados com sinvastatina 80 mg/dia, pacientes ≥ 65 anos de idade tiveram um risco aumentado de miopatia em comparação com pacientes < 65 anos de idade.
Crianças: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Até o momento, Sinvastamed não é recomendado para uso pediátrico.