Um total de 3.566 pacientes foram submetidos aleatoriamente a 9 estudos duplo-cegos, placebo ou ativo controlados, com duração de 8 a 24 semanas, para avaliação da segurança e eficácia de Starlix® (nateglinida). Destes pacientes,
3.118 tiveram valores de eficácia além da linha de base. Nestes estudos Starlix® foi administrado até 30 minutos antes de cada uma das três refeições diárias.
Monoterapia de Starlix® comparada ao Placebo
Em um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C => 6.8% tratados somente com dieta, foram randomizados para receber Starlix® (60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições) ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 7,9% a 8,1%, e 77,8% pacientes não foram tratados previamente com terapia oral antidiabética. Aos pacientes previamente tratados com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar esta medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A adição de Starlix® antes das refeições resultou em reduções estatisticamente significantes no HbA1C médio e glicose plasmática de jejum (FPG) médio comparado ao placebo (ver Tabela 1). As reduções no HbA1C e FPG foram similares para pacientes não previamente tratados (virgens) com medicações antidiabéticas e, para aqueles previamente expostos a estas medicações. Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática < 36 mg/dL) foi relatada em um paciente tratado com Starlix® 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições. Nenhum paciente que sofreu hipoglicemia necessitou de assistência de terceiros. Pacientes tratados com Starlix® tiveram aumentos estatisticamente significantes no peso médio comparado ao placebo (ver Tabela 1).
Em outro estudo randomizado, duplo-cego com duração de 24 semanas, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Starlix® (120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes ao dia), uma combinação de Starlix® 120 mg (três vezes ao dia, antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes ao dia), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com antidiabéticos orais. A monoterapia de Starlix® resultou em reduções significativas no HbA1C médio e no FPG médio comparado ao placebo que foram similares aos resultados do estudo acima relatado (ver Tabela 2).
Tabela 1: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Starlix®, dose estabelecida.
| HbA1C (%) | PlaceboN=168 | Starlix® 60 mg três vezesao dia antes das refeiçõesN = 167 | Starlix® 120 mg três vezesao dia antes das refeiçõesN = 168 |
| Linha de base (média) | 8,0 | 7,9 | 8,1 |
| Mudança da linha de base (média) | +0,2 | -0,3 | -0,5 |
| Diferença do placebo (média) | | -0,5 | -0,7a |
| FPG (mg/dL) | N = 172 | n = 171 | N = 169 |
| Linha de base (média) | 167,9 | 161,0 | 166,5 |
| Mudança da linha de base (média) | +9,1 | +0,4 | -4,5 |
| Diferença do placebo (média) | | -8,7 | -13,6 a |
| Peso (kg) | N = 170 | N = 169 | N = 166 |
| Linha de base (média) | 85 | 83,7 | 86,3 |
| Mudança da linha de base (média) | -0,7 | +0,3 | +0,9 |
| Diferença do placebo (média) | | +1,0 | +1,6a |
Monoterapia de Starlix® Comparada a Outros Agentes Antidiabéticos Orais Gliburida
Em um experimento de 24 semanas, duplo-cego, ativo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 controlados com sulfonilureia por pelo menos 3 meses e que apresentavam uma linha de base de HbA1C ≥ 6,5% foram randomizados para receber Starlix® (60 mg ou 120 mg três vezes, ao dia antes das refeições) ou gliburida 10 mg uma vez ao dia. Pacientes randomizados para Starlix® tinham aumentos expressivos no HbA1C médio e FPG médio no ponto final, comparado a pacientes randomizados para gliburida.
Metformina
Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Starlix® (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Starlix® 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram tratados previamente com terapia antidiabética oral. As reduções no HbA1C médio e FPG médio no ponto final com monoterapia de metformina foram expressivamente maiores do que as reduções nestas variáveis com monoterapia de Starlix® (ver Tabela 2). Com relação ao placebo, a monoterapia de Starlix® foi associada com expressivos aumentos no peso médio ao passo que monoterapia de metformina foi associada com reduções expressivas no peso médio. Entre o subconjunto de pacientes não previamente tratados (virgens) com a terapia antidiabética, as reduções no HbA1C médio e FPG médio para monoterapia de Starlix® foram similares àquelas da monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Entre o subconjunto de pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos, principalmente gliburida, o HbA1C no grupo de monoterapia de Starlix® aumentou levemente em relação a linha de base, enquanto que o HbA1C foi reduzido no grupo de monoterapia da metformina (ver Tabela 2).
Terapia Combinada de Starlix® Metformina
Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Starlix® (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Starlix® 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinqüenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram previamente tratados com terapia antidiabética oral. Aos pacientes tratados previamente com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar a medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A combinação de Starlix® e metformina resultou em maiores reduções estatisticamente expressivas em HbA1C e FPG comparadas a monoterapia de Starlix® ou monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Starlix®, sozinho ou em combinação com metformina, reduziu expressivamente a elevação da glicose prandial, de pré-refeição para 2 horas pós-refeição, quando comparada ao placebo e metformina sozinha.
Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática = 36 mg/dL) foi relatado em um paciente recebendo a combinação de Starlix® e metformina e quatro episódios de hipoglicemia severa em um único paciente no braço de tratamento com metformina. Nenhum paciente que sofreu um episódio de hipoglicemia necessitou de assistência de terceiro.
Comparado com o placebo, monoterapia de Starlix® foi associada a um aumento expressivo no peso, enquanto que nenhuma mudança significativa no peso foi observada com terapia combinada de Starlix® e metformina (ver Tabela 2). Em outro estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA1C = 6,8% após tratamento com metformina (= 1500 mg ao dia por = 1 mês) foram primeiramente submetidos a uma monoterapia de metformina por 4 semanas (2000 mg diariamente) e, então randomizados para receber Starlix® (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), ou placebo em adição a metformina. A terapia combinada com Starlix® e metformina foi associada a maiores reduções estatisticamente significantes de HbA1C comparada a monoterapia de metformina (-0,4% e -0,6% para Starlix® 60 mg e Starlix® 120 mg acrescido de metformina, respectivamente).
Tabela 2: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Starlix® e terapia combinada com metformina.
| HbA1C (%) | PlaceboN = 160 | Starlix® 120 mg três vezes ao dia antes das refeiçõesN = 171 | metformina 500 mg três vezes ao diaN = 172 | Starlix® 120 mg antes das refeições acrescida de metformina*N = 162 |
| Linha de base (média) | 8,3 | 8,3 | 8,4 | 8,4 |
| Mudança da linha de base (média) | +0,4 | -0,4 | -0,8 | -1,5 |
| Diferença do placebo | | -0,8 | -1,2 | -1,9a |
| Não tratados previamente (virgens) | N = 98 | N = 99 | N = 98 | N = 81 |
| Linha de base (média) | 8,2 | 8,1 | 8,3 | 8,2 |
| Mudança da linha de base (média) | +0,3 | -0,7 | -0,8 | -1,6 |
| Diferença do placebo | | -1,0 | -1,1 | -1,9 |
| Previamente tratados (não virgens) | N = 63 | N=72 | N = 74 | N = 81 |
| Linha de base (média) | 8,3 | 8,5 | 8,7 | 8,7 |
| Mudança da linha de base (média) | +0,6 | 0,004 | -0,8 | -1,4 |
| Diferença do placebo | | -0,6 | -1,4 | -2,0a |
| FPG (mg/dL)Todos | N = 166 | N=173 | N = 174 | N = 167 |
| Linha de base (média) | 194,0 | 196,5 | 196,0 | 197,7 |
| Mudança da linha de base (média) | +8,0 | -13,1 | -30,0 | -44,9 |
| Diferença do placebo | | -21,1 | -38,0 | -52,9ª |
| Peso (kg)Todos | N= 160 | N =169 | N = 169 | N = 160 |
| Linha de base (média) | 85,0 | 85,0 | 86,0 | 87,4 |
| Mudança da linha de base (média) | -0,4 | +0,9 | -0,1 | +0,2 |
| Diferença do placebo | | +1,3 | +0,3 | +0,6 |
Rosiglitazona
Um estudo de 24 semanas, duplo-cego multicêntrico, placebo controlado foi realizado em pacientes com Diabetes tipo 2 não adequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona 8mg/dia. A adição de Starlix® (120 mg três vezes ao dia, com as refeições) foi associada a reduções estatisticamente significativas em HbA1C comparada a monoterapia de rosiglitazona. A diferença foi -0,77 nas 24 semanas. A principal mudança no peso em relação a linha de base, foi cerca de +3 kg para pacientes tratados com Starlix® acrescido de rosiglitazona versus cerca de +1 kg para pacientes tratados com placebo acrescido de rosiglitazona.
Gliburida
Em um estudo de 12 semanas com pacientes com Diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com gliburida 10 mg, uma vez ao dia, a adição de Starlix® (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia antes das refeições) não produziu nenhum benefício adicional.