As fenotiazinas podem diminuir o efeito de anticoagulantes orais. A administração concomitante de propanolol e fenotiazinas resulta em níveis plasmáticos elevados de ambas as drogas. Os efeitos anti-hipertensivos de guanetidina e compostos relacionados podem ser neutralizados quando as fenotiazinas são usadas concomitantemente. Os diuréticos tiazídicos podem acentuar a hipotensão ortostática que pode ocorrer com o uso das fenotiazinas.
As fenotiazinas podem diminuir o limiar convulsivo. Consequentemente, pode ser necessário ajustar a dosagem dos anticonvulsivantes. Não ocorre potencialização dos efeitos anticonvulsivantes. Entretanto, as fenotiazinas podem interferir no metabolismo da fenitoína, cuja toxicidade pode, em consequência, ser precipitada. As fenotiazinas também podem interagir com inseticidas organofosforados.
A trifluoperazina pode potencializar a ação de outros depressores do sistema nervoso central (SNC).