A frequência e gravidade das reações adversas ao metotrexato são, em geral, relacionados à dose.
Reações muito comuns (>10%):
Sistema nervoso central (na terapia com doses muito altas): aracnoidite (reação aguda manifestada por cefaleia intensa, rigidez de nuca, vômitos e febre); encefalopatia desmielinizante (meses ou anos após o uso do metotrexato, geralmente em associação com radioterapia craniana ou outra quimioterapia sistêmica).
Pele: eritema.
Endocrinológicas e metabólicas: oligospermia e hiperuricemia.
Gastrointestinal: estomatite ulcerativa, glossite, gengivite, náusea, vômitos, diarreia, e mucosite (dose-dependente; aparece em 3-7 dias após terapia, resolve-se em 2 semanas).
Hematológicas: leucopenia, mielosuppressão (nadir: 7-10 dias),
trombocitopenia.
Renal: insuficiência renal, nefropatia.
Sistema respiratório: faringite.
Miscelânea: imunossupressão.
Reações comuns (>1% e < 10%):
Cardiovascular: vasculite.
Sistema nervoso central: vertigem, mal-estar, febre, calafrios.
Pele: alopecia, rash, fotosensibilidade, despigmentação ou hiperpigmentação da pele, prurido, dermatite.
Endocrinológicas e metabólicas: diabetes.
Sistema genitourinário: cistite.
Hematológica: hemorragia.
Hepáticas: Cirrose (terapia crônica), aumento das enzimas hepáticas (terapia crônica) e fibrose portal (terapia crônica).
Neuromuscular e esqueléticas: artralgia.
Ocular: embaçamento visual.
Renal: disfunção renal, manifestada por aumento abrupto na creatinina plasmática e queda no débito urinário, mais comum com o uso de altas doses de metotrexato, podendo ocorrer devido à precipitação da droga.
Sistema respiratório: pneumonite (associada à febre, tosse, infiltrado intersticial).
Miscelânea: infecção.
Reações incomuns (< 1%):
Síndrome neurológica aguda (desencadeada por doses elevadas de metotrexato; os sintomas incluem confusão mental, hemiparesia, amaurose transitória e coma); síndrome respiratória aguda, agranulocitose, alveolite, anafilaxia, arritmia, oclusão arterial aguda, trombose arterial, acidente cerebrovascular, leucoencefalopatia crônica, disfunção cognitiva (relatada com doses baixas), trombose venosa profunda, disartria, enterite, eosinofilia, eritema multiforme, dermatite exfoliativa, sangramento gastrointestinal, ginecomastia, insuficiência hepática, hepatite, herpes simplex, herpes zoster, histoplasmose, hipogamaglobulinemia, hipotensão, disfunção erétil, infertilidade, perfuração intestinal, linfoma, desordens linfoproliferativas, isquemia mesentérica aguda, isquemia miocárdica, perfuração do septo nasal, neutropenia, osteoporose, pancreatite, derrame pericárdico, pericardite, erosão da placa (psoríase), embolismo pulmonar, insuficiência respiratória, convulsões, ulceração na pele, Síndrome de Stevens-Johnson, arritmias ventricular e supraventricular, síncope, telangiectasias, tromboflebite e necrólise epidérmica tóxica.