Outras drogas antidepressivas: a amitriptilina tem uma potência tal que, ao serem acrescentados outros antidepressivos, normalmente não resulta em qualquer benefício terapêutico adicional. O uso combinado de antidepressivos com modos variáveis de atividade deve ser realizado com o devido reconhecimento da possibilidade de potenciação para se evitar reações indesejáveis.
Agentes Anticolinérgicos/Drogas Simpatomiméticas: Quando a amitriptilina é administrada concomitantemente com agentes anticolinérgicos ou drogas simpatomiméticas, incluindo epinefrina combinada com anestésico local, há necessidade de ajustes na posologia e acompanhamento médico. Pode ocorrer paralisia do íleo paralítico em pacientes tomando antidepressivos tricíclicos em combinação com drogas anticolinérgicas. Pode ocorrer hiperpirexia quando há administração de amitriptilina com agentes anticolinérgicos ou com drogas neurolépticas, particularmente durante o verão.
Cimetidina: Há relatos de que o metabolismo hepático de certos antidepressivos tricíclicos é reduzido pela cimetidina, diminuindo assim a eliminação e aumentando as concentrações do estado de equilíbrio destas drogas.
Guanitidina: A amitriptilina pode bloquear a ação anti-hipertensiva da Guanitidina ou de compostos de ação similar.
Dissulfiram: A administração concomitante de amitriptilina e dissulfiram pode provocar delírio.
Depressores do SNC: Amitriptilina pode aumentar a resposta do álcool, os efeitos dos barbitúricos e de outros depressores do SNC. É aconselhável precaução se o paciente receber concomitantemente grande dose de etclorvinol.