Resultados de eficácia uro-vaxom

Magasi et al., 1994. Neste ensaio, dos 122 pacientes originalmente incluídos, 10 pacientes foram excluídos por má aderência (9) ou gravidez (1). No total, 112 pacientes com infecção recorrente de trato urinário inferior (ITU) completaram o período de 6 meses do estudo. Os pacientes foram tratados por 3 meses, em condições duplo-cegas, com uma cápsula diária de OM-89 (UV) ou placebo, juntamente com um agente antibiótico ou quimioterápico quando necessário e foram observados por mais 3 meses. Durante os 6 meses do ensaio, observou-se uma significante diminuição no número de recorrências (p < 0,0005) no grupo OM-89 quando comparado com o grupo placebo. Um total de 67,2% dos pacientes OM-89 não teve recorrências contra 22,2% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,0005). A incidência de bacteriúria (> 105 micróbios/ml) (Figura 12), disúria e leucocitúria foi significantemente reduzida. OM-89 foi bem tolerado e não foram registrados efeitos colaterais durante o estudo. Os autores concluem que a droga é um útil adjuvante para o tratamento de ITUs e para a prevenção de recorrências. (Magasi P, Panovics J, Illes A, Nagy M. Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: A randomized multicenter Double-blind trial. Eur Urol 1994; 26: 137-40)

Hachen, 1990. Em um ensaio clínico duplo-cego, placebo-controlado de 6 meses com cruzamento de tratamento, o autor investigou a eficácia e a tolerância de OM-89 em 70 pacientes com lesão de cordão espinhal (paraplégicos e tetraplégicos) com bexiga neurogênica e infecções crônicas do trato urinário inferior. OM-89 tratou 23 homens e 10 mulheres; placebo tratou 22 homens e 12 mulheres, com 2 idades de 37 + 15 anos. Os pacientes receberam OM-89 ou placebo, 1 cápsula/dia, via oral; cruzamento de tratamento após 90 dias, sem período de “lavagem” (suspensão de tratamento/ wash-out). Para admissão no estudo, o paciente tinha que apresentar uma bacteriúria de > 105 micróbios/ml na urina de cateter; o principal resultado de avaliação foi o de bacteriúrias de > 104 micróbios/ml por período de tratamento, classificadas em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. (Hachen HJ. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: A Double-blind, placebo-controlled trial. J Urol. 1990 143: 759-63)

Nos pacientes tratados com OM-89, em comparação com aqueles que receberam placebo, houve uma redução estatisticamente significante no grau de bacteriúria no primeiro período de tratamento, com um marcante efeito de cruzamento de tratamento no segundo período de 90 dias. A bacteriúria média diminuiu no primeiro período, no grupo tratado com OM-89 (isto é, OM-89/PLA), de 105,2 para 102,7 micróbios/ml contra 105,4 para 104,2 micróbios/ml na população tratada com placebo (isto é, grupo PLA/OM-89) (intergrupo, p < 0,05); no segundo período, a bacteriúria diminuiu adicionalmente no grupo OM-89/PLA de 102,7 para 101,7 micróbios/ml enquanto no grupo PLA/OM-89 houve uma acentuada redução de 104,2 para 101,8 micróbios/ml. Em outras palavras, enquanto que a bacteriúria média diminuiu em cerca de 2,5 potencias (por exemplo, de 105,2 para 102,7 micróbios/ml) nos períodos com tratamento ativo, ela somente diminuiu em 0,7-1 potencias nos períodos com placebo. Houve uma incidência consideravelmente mais baixa de R-ITUs no grupo OM-89/PLA (17 de 33 pacientes) em comparação com o grupo PLA/OM-89 (27 de 34 pacientes; intergrupo p < 0,05) e também uma necessidade menor de antibióticos, mas não de anti-sépticos. A tolerância foi boa, com apenas 6 pequenos eventos adversos relatados com OM-89 e 5 pequenos eventos adversos com placebo.

Neste estudo relatado por Frey, Obolensky, Wyss, 1986, 64 pacientes de ambulatório sofrendo de ITUs recorrentes foram tratados em condições duplo-cegas com uma cápsula diária de OM-89 ou placebo durante 3 meses, seguidos por um período de 3 meses de observação. Disúria, bacteriúria, leucocitúria e consumo de antibióticos (2,7 + 5,9 dias contra 12,1 + 16,9 dias com placebo) ou de quimioterapêuticos foram relatados como apresentando uma significante redução com OM-89 em comparação com placebo. Os autores concluíram que “tanto a eficácia curativa na crise aguda e a eficácia consolidativa em evitar recorrências apresentaram um efeito superior altamente significante de OM-89 em relação ao placebo”. Entretanto, existe uma descrição insuficiente da demografia e a publicação não informa interrupções ou dados ausentes. Embora as significâncias dos parâmetros individuais possam ser questionáveis, um cálculo no “cenário de pior caso” ainda mostra que a porcentagem de pacientes tratados com OM-89 com uma ou mais ITUs foi de 16,0% (pior caso: N ITU+/NE) comparada a 48,4% com placebo (melhor caso: N ITU+/NT; intergrupo p < 0,05). Em relação à tolerância, um único caso de exantema alérgico foi observado no grupo OM-8930. (Frey CH, Obolensky W, Wyss H. Treatment of recurrent urinary tract infections: efficacy of an orally administered biological response modifier. Urol Int 1986 41: 444-6)

Lettgen, 1996 relatou um estudo randomizado aberto em meninas (OM-89=22; nitrofurantoína=18), com idades de 2 a 10 anos. Foram excluídas as pacientes com obstrução, refluxo vesico-ureteral, pielonefrite ou litíase. O resultado avaliado foi o número de ITUs inferiores (cistite, cistouretrite) com disúria e cultura positiva. Durante o período de inclusão, todas as pacientes receberam durante 6 meses 1 mg/kg de nitrofurantoína; a seguir, no período ativo de 6 meses elas receberam 1 mg/kg de nitrofurantoína ou 1 cápsula de OM-89 diariamente. O período ativo foi seguido por um acompanhamento de 6 meses sem tratamento. Os controles foram realizados por trimestre, mas os dados somente foram registrados por semestre. No grupo nitrofurantoína o número de ITUs foi: 1 de 18, 3 de 15, 4 de 13 por período; enquanto que no grupo OM-89 o número de ITUs foi: 1 de 22, 4 de 20, 3 de 20, respectivamente, ambos significantemente menos que no período pré-estudo com 35 de 18 e 42 de 22, respectivamente. Não foram observados eventos adversos.
Este estudo sugere equivalência entre os dois esquemas terapêuticos, embora o número de pacientes seja pequeno demais para permitir quaisquer conclusões sólidas. (Lettgen B. Prevention of recurrent urinary tract infections in female children – OM-89 immunotherapy compared with nitrofurantoin prophylaxis in a randomized pilot study. Current Therapeutic Research 1996 57: 463-75)

Hachen, 1984 comparou dois esquemas de tratamento neste estudo: tratamento combinado OM-89 + antibióticos (M=11, F=6) e monoterapia OM-89 (M=6, F=3), em 26 pacientes com bexiga neurogênica (paraplégicos, idades 18-48 anos). A duração de tratamento variou entre 3 e 6 meses. Com o tratamento combinado, a urina se tornou estéril em 6 de 17 casos, melhorou em 7 de 17 casos. Com a monoterapia, a urina se tornou estéril em 5 de 9 casos e melhorou em 3 de 9 casos. Não foram relatados eventos adversos. (Hachen HJ. Uro-Vaxom for chronic urinary infections in patients with neurogenic bladder. Experimental report – May 24, 1984)

Popa et al., 1996 descreveu um estudo aberto multicêntrico em 55 mulheres pós-menopáusicas (idade média 66 + 11 anos) que, além da terapia usual com 1 cápsula diária de OM-89 durante 90 dias, receberam 3 cursos de 10 dias com OM-89 como reforços. Para o período pré-estudo, os autores relatam 3,4 + 1,1 ITUs/6 meses contra 1,8 + 1,6 ITUs durante o estudo e 22 de 55 pacientes não tiveram ITU durante este período. Disúria moderada a grave foi registrada na admissão em 56,6% e no final do período de observação em 15,1% dos pacientes (Figura 16). Um ponto digno de nota é que a terapia de substituição de estrogênio (n=16) não teve aparente influência sobre o número de ITUs. (Popa G, Lauber D, Rothe H, Rugendorff E. Recurrent postmenopausal urinary tract infections. Efficacy of oral immunotherapy with E. coli fractions. Munchener Medizinische Wochenschrift 1996 138: 713-716)

Tammen e Frey, 1988 relataram um estudo aberto de 521 pacientes com R-ITUs (avaliáveis 451, F=365, M=86; idade média 52 anos). OM-89, 1 cápsula por dia, foi administrado durante 3 meses, com um período de acompanhamento de 3 meses adicionais sem tratamento. Na admissão, o tratamento foi combinado com um antimicrobiano para a ITU presente. Não se registrou recorrência de ITU em 52,5% dos pacientes. As contagens médias de micróbio caíram de 105,8 para 102,3 micróbios/ml após 3 semanas e após 3 meses, apresentando uma redução adicional para 101,9 micróbios/ml após 6 meses. Disúria e polaquiúria foram relatadas na admissão por 78% e 82% dos pacientes, respectivamente, comparadas com 10% e 12% no final do ensaio, respectivamente (final do 6º mês). Segurança: eventos adversos foram relatados em 4,4% dos casos, causando 2 interrupções do estudo (ver capítulo sobre segurança). (Tammen H, Frey CH. Behandlung rezidivierender Hamwegsinfekte MIT Uro-Vaxom® Offene Multizenterstudie mit 521 patienten. Urologe (B) 1988 28: 294-6)

Rugendorff e Uysal, 1997 [30] descrevem uma análise aberta, retrospectiva, de 41 mulheres tratadas com OM-89, 1 cápsula por dia, durante 90 dias, seguidos por reforços periódicos até 24 meses. Originalmente, a intenção era de comparar com prevenção por antibiótico em dose baixa, mas foi recrutado um número insuficiente da última. Os autores relatam uma acentuada redução comparada com a fase pré-ensaio no número de ITUs, a probabilidade das ITUs sendo mais alta após tempo maior sem OM-89. Apesar de uma exaustiva análise estatística, o número de pacientes é pequeno demais para permitir quaisquer conclusões válidas. Segurança: 10 eventos adversos brandos foram exibidos em 6 de 41 pacientes. (Rugendorff EW, Uysal A Praventionsmassnahmen bei rezidivierender bakterieller Zystitis der Fraau: Orale Immuntherapie und low-dose – Antibiotikagabe als LangzeitmaBnahmen. Urologe B 1997 37: 134-9)

Rugendorff, 1992 descreve uma análise aberta, retrospectiva, de 89 mulheres com R-ITUs, classificadas em ITUs inferiores (N=74) ou superiores (N=15). As pacientes foram tratadas com OM-89, 1 cápsula por dia, somente durante 90 dias (N=71, ITUs superiores e inferiores) ou seguidas por reforços mensais nos meses 7-9 (N=18, ITUs inferiores). O autor relata uma acentuada redução comparada com a fase pré-ensaio no número de ITUs, interessantemente, entre as pacientes com ITUs, 30 de 74 pacientes não tiveram ITU durante o estudo em comparação com somente 1 de 15 pacientes com ITUs superiores (p < 0,05). O autor defende benefício dos tratamentos de reforço. Segurança: dois pequenos eventos adversos foram relatados. (Rugendorff EW. Immunological therapy of recurrent urinary tract infections with immunoactive E. coli fractions in women. Int Urogynecol J 1992 3: 179-84)

Número de pacientes com ITUs durante o período do estudo: A porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o período de ensaio de 6 ou 12 meses (Alloussi et al.) [Eventos/Pacientes NT] com OM-89 foi 38,4% e com Placebo foi 58,3%, isto é, reduzida em 20,0% (p < 0,001) (para detalhes, ver Figura 18). A relação das probabilidades correspondente a OM-89 : Placebo = 0,44 (0,35 - 0,56). A amostra de ensaios foi homogênea e a análise da sensibilidade por eliminação randômica de ensaios mostrou que estes resultados não foram influenciados por nenhum estudo em particular (faixa de probabilidades: 0,38 - 0,49).
Considerando-se somente os pacientes que completaram os estudos, a porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o período de estudo de 6 ou 12 meses [Eventos/Pacientes NE] com OM-89 foi 43,1% e com placebo foi 67,0%, isto é, foi reduzida em
23,9% (p < 0,001). A relação das probabilidades correspondente a OM-89 : Placebo = 0,37 (0,29 - 0,48). Utilizando um método diferente que também considera o número de ITUs durante o período estudado (Mann-Whitney) e considerando principalmente os 4 mesmos ensaios (excluindo: Alloussi et al., 2002, Bichler, 1995 e Hachen, 1990), Huber et al. concluíram recentemente que "a metaanálise de vários estudos clínicos confirmou que OM-89 constitui uma efetiva profilaxia para infecções de trato urinário".
Podemos concluir, portanto, que OM-89 provou em pacientes com R-ITUs, reduzir o risco de apresentar uma ou mais ITUs em mais de um terço, comparado com um placebo. (Huber M, Krauter K, Winkelmann G, et al. Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and meta-analysis of the bacterial extract OM-89. Int J Immunopharmacol 2000 22: 1103-11)

Bacteriúria no final do estudo: Cinco estudos relataram especificamente sobre a presença de bacteriúria (> 104 ou 105 micróbios/ml, dependendo dos critérios do estudo) no final do período de estudo (Pisani, 2001; Schulman, 1993 (Re-Anal, 2001); Magassi, 1994; Hachen, 1990; Frey, 1986). A porcentagem de pacientes com bacteriúria no final do período de estudo de 6 meses [Eventos/pacientes NT] foi com OM-89 = 11,2% e com placebo = 27,8% (p < 0,001) e a relação de probabilidades correspondente à relação OM-89 : Placebo = 0,33 (0,21 - 0,51). Considerando-se somente os pacientes que completaram o ensaio [Eventos/pacientes NE], bacteriúria foi relatada com OM-89 = 13,1% e com Placebo = 31,5% (p < 0,001). Portanto, podemos concluir que em pacientes com R-ITUs, OM-89 provou reduzir o risco de uma bacteriúria no final de um período de 6 meses (3 meses de tratamento e 3 meses de acompanhamento) em mais da metade, em comparação com placebo (ver Apêndice 8.2).

Coadjuvante ao tratamento antimicrobiano: A maioria dos ensaios combinou OM-89 com uma terapia antibacteriana na admissão ao tratamento da ITU presente que resulta na consulta. A questão se OM-89 aumenta a eficácia do tratamento antimicrobiano não pode ser respondida conclusivamente no presente estágio. Pisani e Palla relatam uma significante diferença nos sintomas após um mês de tratamento com OM-89, comparado com placebo. No estudo de Alloussi et al., o número de pacientes com recorrências de ITU dentro do primeiro mês (ITT) foi de 14,2% no grupo OM-89 e de 18,8% no grupo placebo; os valores correspondentes na análise PP foram de 11,7% e 20,1%, respectivamente (p < 0,05). (Alloussi S Multicentric: Double-blind, placebo-controlled, randomised clinical study of Uro-Vaxom) in female patients suffering from recurrent urinary tract infections. Clinical Trial Report 2002) (Pisani E, Palla R. Double-blind randomized clinicai study of OM-5930 vs. placebo in patients suffering from recurrent urinary tract infections. Clinical Trial Report 2001)

Uma análise conjunta de quatro ensaios examinando bacteriúrias após 1 semana – 1 mês de tratamento aponta na mesma direção (bacteriúria positiva, OM-89 = 17,9% [N= 195] contra placebo = 24,2% [N = 190]), porém sem atingir significância (p > 0,1); relação correspondente de probabilidades OM-89 : Placebo = 0,71 (0,43 – 1,16). Concluindo, estes dados indicam que enquanto o benefício de OM-89 como um tratamento coadjuvante pode ser questionável em primeira ITU, ela torna-se claramente significante mais tarde, isto é, ambos em evitar ITUs adicionais e aumentar a eficácia do tratamento antibacteriano em ITUs disseminadas.
(MAGASI P, PANOVICS J, ILLES A, NAGY M Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: A randomized multicenter double-blind trial. Eur. Urol 1994; 26: 137-40.) (HACHEN J. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: A double-blind, placebocontrolled trial. J. Urol 1990; 143: 759-63.) (Czerwionka-Szaflarska M, Pawlowska M. Influence of Uro-Vaxom on sigA level in urine in children with recurrent urinary tract infections. Arch Immunol Ther Exp 1996 44: 195-7)