Quantidades excessivas de folinato de cálcio podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do cálcio fólico. As necessidades de folatos podem também aumentar em razão da administração do uso prolongado dos seguintes medicamentos: corticosteróides, analgésicos, anticonvulsivantes, estrógenos e salazosulfapiridina. Altas doses de folinato de cálcio podem antagonizar os efeitos anticonvulsivantes de primidona, hidantoína ou barbitúricos.