Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores esteroidais da aromatase; agente antineoplásico.
O exemestano é um inibidor irreversível da aromatase esteroidal, relacionado estruturalmente com o substrato natural androstenediona. Em mulheres pós-menopausadas, o estrógeno é produzido principalmente a partir da conversão de andrógeno em estrógeno por ação da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A privação estrogênica por inibição da aromatase é um tratamento eficaz e específico do câncer de mama hormônio–dependente em mulheres pós-menopausadas. Em mulheres pós-menopausadas, o exemestano reduziu significativamente as concentrações séricas de estrógenos, a partir de uma dose de 5 mg atingindo a supressão máxima (> 90%) com uma dose de 10 – 25 mg. Em pacientes pós-menopausadas com câncer de mama tratadas com doses diárias de 25 mg, a aromatização em todo o corpo foi reduzida em 98%.
O exemestano não possui atividade progestagênica ou estrogênica. Foi observada uma discreta atividade androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro, principalmente em doses elevadas. Nos estudos de doses múltiplas diárias, o exemestano não produziu efeitos detectáveis na biossíntese de cortisol ou de aldosterona pela suprarrenal, medida antes ou após a provocação por ACTH, demonstrando assim sua seletividade em relação a outras enzimas envolvidas na via esteroidogênica. Estes achados indicam que a reposição de glicocorticoides ou de mineralocorticoides não é garantida.
Um discreto aumento não dependente da dose dos níveis séricos de LH e de FSH foi observado mesmo em baixas doses. Esse efeito, entretanto, é esperado para a classe farmacológica e provavelmente resulta do feedback na hipófise em virtude da redução dos níveis de estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotrofinas (também em mulheres pós-menopausadas).
Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após a administração oral das drágeas de exemestano, o fármaco é rapidamente absorvido. A fração da dose absorvida pelo trato gastrintestinal é alta. A biodisponibilidade absoluta em humanos é desconhecida, embora esteja previsto que seja limitada por um amplo efeito de primeira passagem. Um efeito similar resultou em uma biodisponibilidade absoluta em ratos e cães de 5%. Após a administração de uma dose única de 25 mg, são obtidos picos plasmáticos máximos de 17 ng/mL dentro de 2 horas. A farmacocinética do exemestano é linear, independente do tempo e não demonstra um acúmulo inesperado com a administração repetida. A meia-vida de eliminação terminal do exemestano é de aproximadamente 24 horas. A administração concomitante com alimentos aumenta a biodisponibilidade do exemestano em aproximadamente 40%.
Distribuição
O volume de distribuição do exemestano, não corrigido para a biodisponibilidade oral (V/F), é de cerca de 20.000 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e não depende da concentração.
O exemestano e seus metabólitos não se ligam às hemácias.
Metabolismo e Excreção
O exemestano é metabolizado por oxidação da porção metileno na posição 6 pela CYP3A4 e/ou redução do grupo 17-ceto pela aldocetoredutase seguida por conjugação. O clearance do exemestano não corrigido para a biodisponibilidade oral (CL/F) é de cerca de 500 L/h. Os metabólitos do exemestano são inativos ou demonstram uma inibição acentuadamente menor da aromatase do que o composto mãe. Após a administração de uma dose de exemestano radiomarcado com 14C, quantidades aproximadamente iguais (cerca de 40%) de radioatividade derivada do fármaco foram eliminadas na urina e fezes em 1 semana. Entre 0,1% a 1% da dose radioativa foi excretada na urina como exemestano radiomarcado com 14C inalterado.
Populações especiais Idade
Não se observou correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a idade dos indivíduos.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr < 30 mL/min) a exposição sistêmica ao exemestano foi 2 vezes maior em comparação com voluntários sadios.
Devido ao perfil de segurança do exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a exposição ao exemestano é 2-3 vezes maior em comparação a voluntários sadios. Devido ao perfil de segurança do exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda do exemestano oral é baixa com DL50 em roedores >2000 mg/kg e o composto foi bem tolerado em cães na dose de até 1000 mg/kg.
Toxicidade crônica
Nos estudos de toxicidade de doses repetidas, os níveis sem efeitos tóxicos após um ano de tratamento foram 50 mg/kg/dia em ratos e 30 mg/kg/dia em cães, o que proporcionou uma exposição sistêmica aproximadamente 3 a 6 vezes maior em comparação a exposição em humanos a 25 mg/dia. Em todas as espécies testadas e em ambos os sexos, ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores e acessórios, que foram relacionados à atividade farmacológica do exemestano. Foram observados outros efeitos toxicológicos (no fígado, rins ou sistema nervoso central) apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em humanos indicando pouca relevância para o uso clínico.
Mutagenicidade
O exemestano não foi genotóxico em bactérias (teste de Ames), em células de hamster chinês V79, em hepatócitos de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos. Embora o exemestano seja clastogênico em linfócitos in vitro, ele não foi clastogênico em 2 estudos in vivo.
Carcinogenicidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos conduzido com ratas, não foi observado tumor relacionado ao tratamento. Em ratos machos, o estudo foi encerrado na Semana 92, devido à morte precoce por nefropatia crônica. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos, foi observado um aumento da incidência de neoplasias hepáticas em ambos os sexos nas doses intermediárias e altas (150 e 450 mg/kg/dia). Este achado foi considerado relacionado à indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito observado em camundongos, porém não observado nos estudos clínicos. Um aumento na incidência de adenomas tubulares renais também foi observado em camundongos machos com dose alta (450 mg/kg/dia). Esta alteração é considerada espécie e sexo específica e ocorreu em uma dose que representa uma exposição 63 vezes maior do que a que ocorre com a dose terapêutica humana. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes no tratamento de pacientes com exemestano.
Características farmacológicas aromasin
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