A redução da pressão arterial induzida por clonidina pode ser potencializada pela administração concomitante de outros anti-hipertensivos. Isto pode ser útil no tratamento com outros agentes anti-hipertensivos, tais como diuréticos, vasodilatadores, betabloqueadores (como propranolol), antagonistas do cálcio e inibidores da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina), mas não com bloqueadores alfa- 1(p. ex. atenolol).
Substâncias que elevam a pressão arterial ou induzem uma retenção de sódio e água, tais como anti-inflamatórios não-esteroidais (como ácido acetilsalicílico e diclofenaco potássico), podem reduzir o efeito terapêutico da clonidina.
Substâncias com propriedades bloqueadoras alfa-2, tais como fentolamina ou tolazolina, podem abolir de forma dose-dependente os efeitos desenvolvidos pela clonidina através dos receptores alfa-2.
A administração concomitante de substâncias com efeito inotrópico ou cronotrópico negativo, tais como betabloqueadores ou glicosídeos digitálicos (digoxina), podem provocar ou potencializar distúrbios bradicárdicos.
Não pode ser excluída a possibilidade de que a administração simultânea de um betabloqueador provoque ou potencialize doenças vasculares periféricas.
A administração concomitante de antidepressivos tricíclicos (como amitriptilina) ou de neurolépticos (como clorpromazina) com propriedades alfabloqueadores pode reduzir ou abolir o efeito anti-hipertensivo e provocar ou agravar transtornos da regulação ortostática.
A clonidina pode potencializar os efeitos de substâncias depressoras centrais e do álcool.