Propriedades farmacodinâmicas
A decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode levar à reativação de genes supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de morte programada da célula.
Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica [Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial (RP) ou melhora hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta (RC ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.
Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica [remissão completa (RC), RC com recuperação incompleta da contagem sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta de plaquetas (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.
Propriedades farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos da decitabina na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO- 017 (n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas posológicos de 5 dias (20 mg/m2 x 1 hora x 5 dias a cada 4 semanas) e um estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema posológico de 3 dias (15 mg/m2 x 3 horas a cada 8 horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No esquema posológico de 5 dias a farmacocinética da decitabina foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 100 mg/m2. No esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da decitabina foi avaliada após a primeira dose de cada dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 135 mg/m2.
Distribuição:
A farmacocinética da decitabina após a administração por infusão intravenosa de 1 hora (esquema posológico de 5 dias) ou 3 horas (esquema posológico de 3 dias) foi descrita por um modelo linear de dois compartimentos, caracterizado por eliminação rápida do medicamento do compartimento central e por distribuição relativamente lenta do compartimento periférico.
A decitabina exibe farmacocinética linear e após infusão intravenosa, as concentrações no estado de equilíbrio são atingidas dentro de 0,5 hora. Com base na simulação do modelo, os parâmetros farmacocinéticos foram independentes do tempo (ou seja, não alteraram de ciclo para ciclo) e nenhum acúmulo foi observado com este esquema posológico. A ligação da decitabina às proteínas plasmáticas é insignificante (<1%). O volume de distribuição médio da decitabina no estado de equilíbrio (Vdss) em pacientes com câncer é elevado, indicando distribuição do medicamento em tecidos periféricos. Não há evidências de uma correlação com fatores como idade, depuração da creatinina, bilirrubina total ou doença.
Metabolismo: Intracelularmente a decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Considerando os dados de metabolismo in vitro, os resultados do estudo de balanço de massa em humanos indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo da decitabina. A via metabólica primária provavelmente é por desaminação através da citidina desaminase no fígado, rins, epitélio intestinal e sangue. Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos demonstraram que a decitabina inalterada no plasma representou aproximadamente 2,4% da radioatividade total no plasma. A maioria dos metabólitos circulantes aparentemente não possui atividade farmacológica.
A presença desses metabólitos na urina, a elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco inalterado pela urina (~4% da dose) indicam que a decitabina é consideravelmente metabolizada in vivo. Além disso, os dados in vitro demonstram que a decitabina é um substrato fraco da P-gp.
Eliminação: A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer foi de >200 L/h e a variabilidade interpacientes foi moderada (coeficiente de variação de aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece ter um papel menor na eliminação da decitabina.
Os resultados do estudo de balanço de massa com 14C-decitabina radioativa em pacientes com câncer demonstraram que 90% da dose de decitabina administrada é excretada na urina (4% do medicamento inalterado).
Informações adicionais em populações especiais
Os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou etnia nos parâmetros farmacocinéticos da decitabina não foram formalmente estudados. As informações de parâmetros farmacocinéticos em populações especiais foram derivadas de quatro estudos clínicos mencionados anteriormente.
Idosos
A análise farmacocinética da população demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos da decitabina não são dependentes da idade (faixa estudada de 40 a 87 anos; mediana de 70 anos).
Sexo
A análise farmacocinética da decitabina na população não demonstrou qualquer diferença clínica relevante entre mulheres e homens.
Etnia
A população mais estudada foi a caucasiana. Entretanto, a análise dos parâmetros farmacocinéticos da decitabina na população indicou que a etnia aparentemente não afeta a exposição à decitabina.
Insuficiência Hepática
A farmacocinética da decitabina em pacientes com insuficiência hepática não foi formalmente estudada. Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos e experimentos in vitro mencionados anteriormente indicaram que as enzimas CYP aparentemente não estão envolvidas no metabolismo da decitabina. Além disso, os dados limitados da análise da farmacocinética da população indicaram que não há relação significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a concentração total de bilirrubina, apesar da ampla faixa dos níveis totais de bilirrubina. Portanto, não é esperado que a exposição à decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função hepática.
Insuficiência Renal
A farmacocinética da decitabina em pacientes com insuficiência renal não foi formalmente estudada. A análise da farmacocinética da população sobre os dados limitados da decitabina indicaram que não há relação significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a depuração da creatinina normalizada, um indicador da função renal. Portanto, não é esperado que a exposição à decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função renal.
Características farmacológicas dacogen tm
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